CORTICOIDES ET CORTICOTHERAPIE chez les animaux domestiques ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E CORTICOIDES ET CORTICOTHERAPIE chez les animaux domestiques P.L. Toutain UMR181 Physiopatologie et Toxicologie Expérimentales Update février 2011

Anti-inflammatoires STEROIDIENS AINS

Pour avoir une revue exhaustive et par principe actif sur les glucocorticoïdes utilisés en thérapeutique vétérinaire (à la bibliothèque)

Les corticoïdes - Historique Seconde guerre mondiale Hench et Kendall 1948 Une découverte clinique Polyarthrite Chronique Evolutive Prix Nobel en 1950

Les corticoïdes - Historique Acétonémie de la vache laitière (1950) Première utilisation expérimentale de corticoïde en MV - Début de la corticothérapie vétérinaire (1953) - Corticoïdes et parturition chez la vache(1969)

HORMONES surrénaliennes

Le cortex surrénalien Zona fascicularis Zona Reticularis

Le cortex surrénalien Composé de 3 zones Zone externe (zona glomerulosa) production de l’aldostérone minéralocorticoïde zone moyenne (zona fasciculata) production de cortisol (glucocorticoïdes) Zone interne (zona reticularis) production de corticostérone & des androgènes

Cortisol ou Hydrocortisone relation structure - activité CH OH 21 2 20 C = O - Cétone en C -  en C4 - C5 C (prodrogue) - OH C C hydrolyse des esters 18 3 12 ...... OH CH 3 HO 11 17 13 16 D 19 C 1 CH 11 3 9 14 15 17 2 10 8 A 21 B O 7 3 5 4 6

La prednisolone peut être d’origine endogène

Les corticoïdes - Filiation -

Q1:Question d’examen Citer 3 corticoïdes fluorés et 2 non fluorés utilisés en médecine vétérinaire; Préciser ce qui les différencie en termes de propriétés pharmacodynamiques (puissance relative, et durée d’action des formes alcool) ainsi que leurs propriétés minéralocorticoïdes et abortives Citer des applications thérapeutiques qui en découlent

ANTI-INFLAMMATOIRES - GLUCOCORTICOIDES CORTISONE 1- 2 PREDNISONE ² C 6 CH C C 3 11 11 OOH OOH METHYLPREDNISONE C 11 OOH C C 6 16 CH - PARAMETHASONE 3 METHYLPREDNISOLONE C 6 CH 3 OH - TRIAMCINOLONE C CORTISOL 1- 2 PREDNISOLONE C C F 9 16 ² - DEXAMETHASONE - BETAMETHASONE FLUORO- PREDNISOLONE CH 3 OH - FLUOCINOLONE C 6 C PROPRIETES C 16 9 CH - FLUMETHASONE 3 ANTI-INFLAMMATOIRES - GLUCOCORTICOIDES MINERALOCORTICOIDES ABORTIVES

Puissance relative des corticoïdes par rapport au cortisol Substances Action glucocorticoïde Action minéralocorticoïde Durée d’action Cortisol 1 12h Prednisolone 5 0.8 24h Méthylprednisolone Fludrocortisone 10 125 Isoflupredone 25 48-72h Triamcinolone Triamcinolone acétonide 30 Dexaméthasone bêtaméthasone Fluméthasone 120 Durées approximatives des effets des formes alcool; pour une forme alcool donnée, la durée d’action dépendra des esters (hydrosoluble ou non hydrosoluble), des formulations (suspension ou solution) et des modalités d’administration (orale ou parentérale)

Les principaux corticoïdes utilisés en MV Prednisolone La prednisolone est retrouvée à l’état naturel chez la vache (produit endogène) Méthylprednisolone Dexaméthasone Triamcinolone acétonide Isoflupredone

Corticoïdes : Formulations galéniques

Corticoïdes Formulations galéniques 1 - Forme alcool Insoluble dans l'eau Soluble dans le propylène glycol (histaminolibérateur) Par voie I.V. : - Choc, Bradycardie - Augmentation de la P.A. pulmonaire - Hypotension - Dyspnée - Hémolyse / Hémoglobinurie - Durée : 60 - 90 sec Par voie IM : Douleur locale

Corticoïdes Formulations galéniques 2 - Formes estérifiées Objectif : Modifier la solubilité ( , ) - Solubilité : Voie IV - Solubilité : Formes retard (IM, SC, IA ...) Voie orale

Corticoides Formulations galéniques 2 - Formes estérifiées Estérification en C21 et/ou C17 des OH Par des monoacides : formes insolubles - acétate ( 21-acétate) - diméthylbutyrate (21) - phénylpropionate - dipropionate ( C17 , C21) - valérate, pyvalate - benzoate ( C17 )

CORTICOIDES Formulations galéniques 3 - Formes estérifiées Estérification en C21 par des polyacides (pour fabriquer un sel) ou des acides- alcools qui conservent plusieurs fonctions - OH libres Phosphate Succinate (lyophilisation) Isonicotinate Sulfobenzoate – trihydro-undecanoate O C - O - P - OH 21 OH

Corticoïdes Formulations galéniques 4 - Formes estérifiées : Nécessité d'une hydrolyse Fausses prodrogues : DXM - Sulfate Hydrolyse sanguine les carboxyestérases non specifiques n'hydrolysent que les esters avec un groupe cationique Hydrolyse hépatique ester avec une charge anionique (carboxylate, sulfonate)

Corticoïdes Formulations galéniques 5 - Préparations à usage cutané Conçues pour ne pas être résorbées (peau) : - acétonide de triamcinolone - pivalate de fluméthasone Conçues pour une activité locale importante et une clairance systémique élevée (pneumologie) Fluticasone propionate (n’est pas une prodrogue) Beclomethasone dipropionate (prodrug) Budésonide

Les corticoïdes administrés par voie pulmonaire (nébulisation) Triamcinolone acetonide, Budesonide, Flunisolide, Beclomethasone dipropionate Fluticasone propionate Ciclesonide

La fluticasone propionate n’est pas une prodrogue La présence d’un soufre en C21 permet la fixation au récepteur GC malgré l’estérification avec l’acide propionique

Corticoïdes : notion de prodrogue - Forme alcool - Esters • Hydrosolubles • Non hydrosolubles

Formulations de corticoïdes Méthylprednisolone (medrol) CH OH 2 C = O CH ...... OH HO 3 CH 3 Méthylprednisolone acetate (Dépomedrol®) Méthylprednisolone sodium succinate (Solumedrol®) O C22H30O5= 374,5 CH3 HO CH C = O CH O - CO - CH3 ...... OH O 3 2 CH3 C23H30O6 = 402,5 H HO CH C = O CH2 - O - CO - (CH2)2 - COONa ...... OH O 3 CH3 C26H33O8Na = 396,5

Methylprednisolone (MP) (o, ) and methylprednisolone succinate (MPS) disposition after an IV administration of MPS (o) or MP (o) (4 mg/kg) plasma concentration (ng /ml) 105 104 103 MP, IV MP 102 MPS 10 60 120 240 360 480 minutes Toutain, J. Pharm. Sci.

Disposition de la méthylprednisolone Méthylprednisolone succinate (MPS) vs. méthylprednisolone acetate (MPA) Plasma Concentration (ng / ml) Plasma Concentration (ng / ml) 105 30 MPA MPS 20 104 10 103 MP 5 102 10 40 80 120 160 200 240 280 60 120 240 360 480 min hours Toutain et al. J.Pharm.Sci 1986., 75,251

Pharmacocinétique de la prednisolone: forme alcool vs acétate 1000 Concentration (ng / ml) 800 600 Alcool concentrations ng/mL) 400 200 Acétate 1 2 3 4 5 temps en jours

Corticoïdes : Voies d'administration

Corticothérapie : les voies d'administration • IV • IM • PO • Intra-articulaire • Intramammaire • Sous-conjonctivale • Epidurale Voies générales Voies locales

CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques 1 -Administration Voie I.V. Formes solubles Traitement du choc - Test de frénation Voie orale. Corticothérapie prolongée Bonne absorption chez les monogastriques Ruminants : destruction dans le rumen

Disposition de la prednisone et de la prednisolone par voie orale Prednisolone : bonne biodisponibilité Prednisone : biodisponibilité= 0

CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques 1 -Administration Voie I.M. La plus utilisée en MV Douleur - Réaction locale Biodisponibilité très variable (vitesse, % résorbé) selon la formulation : Hydrosoluble Non hydrosoluble

Disposition de la méthylprednisolone Méthylprednisolone succinate (MPS) vs. méthylprednisolone acetate (MPA) Plasma Concentration (ng / ml) Plasma Concentration (ng / ml) 105 30 MPA MPS 20 104 10 103 MP 5 102 10 40 80 120 160 200 240 280 60 120 240 360 480 min hours Toutain et al. J.Pharm.Sci 1986., 75,251

Prednisolone sodium succinate Disposition de la prednisolone: forme soluble rapide vs. forme insoluble lente (0.6 mg/kg) Prednisolone sodium succinate Prednisolone acetate 104 20 15 103 10 IM IM 6 Concentration (ng / ml) 102 IV 10 2 2 4 6 8 10 24 48 72 96 144 Heures Toutain et al. Am.J.Vet.Res 1985, 46:719-725

CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques 1 - Administration Voies locales Corticoïdes spéciaux Dermatologie Pneumologie Ophtalmologie Corticoïdes généraux Intra-articulaire Epidurale Sous - conjonctivale Intramammaire

CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques Raisons de l’administration locale Contrôle des concentrations locales Réduction de la dose Éviter les effets systémiques Coût réduit

CORTICOIDES Formulations Pulmonaires Efficacité liée à la rémanence locale Fonction de la lipophilie et de la conjugaison intracellulaire sur des acides gras Fluticasone propionate Béclométhasone dipropionate Budesonide

Inflammation des voies aériennes Les corticoïdes administrés par voie pulmonaire (nébulisation): indications Inflammation des voies aériennes Obstruction récurrente des voies aériennes (recurrent airways obstruction ou RAO ou heaves) Ne plus utiliser le terme COPD pour le cheval, ce terme décrivant un syndrome humain essentiellement associé au tabagisme ni celui d’emphysème pulmonaire

Administration par inhalation

Fluticasone propionate (pas d’AMM vétérinaire) Corticoïdes fluoré 20 fois l’affinité de la DXM pour le récepteur du cortisol Utilisé en inhalation pour traiter l’asthme félin (220µg, 2 fois par jour) et les syndromes d’obstruction récurrente des voies aériennes du cheval (2200 µg, 2 fois par jour) Nécessite d’ inhalateurs spécialisés Risque pour l’utilisateur Biodisponibilité systémique de 25% chez l’homme Déglutition d’une large fraction

Béclométhasone dipropionate Administrée par inhalation Prodrug de la béclométhasone propionate La béclométhasone 17-monopropionate est un puissant GS malgré l’estérification en C17; Se trouve rapidement formée au niveau pulmonaire; Biodisponibilité systémique suffisante pour entraîner une inhibition surrénalienne la béclométhasone est un métabolite peu puissant

CORTICOTHERAPIE Voie sous-conjonctivale - Principes - Voies d'accès Transsclérale Par le trou de jonction - Formation d'un granulome

CORTISOL plasmatique (ng / ml) Réponse au test à l'ACTH après 2 administrations sous-conjonctivales d’ acétate de méthylprednisonolne ( MPA, 10 mg) (Dépomédrol®) CORTISOL plasmatique (ng / ml) Baseline Cortisol 40 ACTH-stimulated cortisol MPA MPA 30 20 10 - 8 9 20 31 42 53 (Jours) Regnier et al., Res.Vet.Sci., 1982, 32, 306

CORTICOTHERAPIE Voie intramammaire - Objectifs : Réduire l'inflammation locale - Impossibilité de réaliser une bonne corticothérapie En lactation : élimination rapide du corticoïde avec le lait par résorption systémique rapide En dehors de la lactation : résorption systémique risque d'avortement

Q2: question d’examen les administrations intra-articulaires de corticoïde chez le cheval: justifications de la voie locale, choix des principes actifs, durée d’action , effets secondaires et contrôle antidopage

CORTICOTHERAPIE Voie intra-articulaire Arguments pour sélectionner cette voie - Contrôle de la concentration au niveau du liquide synoviale (la biophase). - Éviter les effets systémiques - Fréquence des mono-arthrites - Coût réduit

Administration intra-articulaire

CORTICOTHERAPIE intra-articulaire Justification : Fréquence des mono-arthrites (arthrose) Choix du principe actif : PA vs pro- drogues Esters hydrolysables

MPA synovial fluid concentration (ng / ml) Vitese d'hydrolyse de la méthylprednisolone acétate (MPA) en méthylprednisolone active 1000 Liquide synovial 500 MPA synovial fluid concentration (ng / ml) 100 Sang 20 30 60 120 180 Minutes Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986, 236, 794

concentration (ng / ml) Cinétique de la méthylprednisolone (MP) dans le liquide synovial après une administration Intra-articulaire de méthylprednisolone acétate (MPA, Dépomédrol® ) (200 mg in toto) 6 10 5 10 4 10 concentration (ng / ml) MP synovial fluid 3 10 2 10 30 10 20 40 60 80 100 (Days) Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986, 236, 794

Administration des corticoïdes par voie intra-articulaire Méthylprednisolone acétate Dépomédrol® à 200mg in toto Autefage et al

Dépôt de méthylprednisolone dans une articulation de cheval

CORTICOTHERAPIE intra-articulaire Disposition de la MPA dans une articulation MPA MPA MP MP MP MP Immediately after administration 24h after administration

HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml) Effets frénateurs d'une administration intra-articulaire de méthylprednisolone actate (200 mg in toto) évalués par une série de tests à l’ACTH On observe une diminution régulière de la réponse au test à l’ ACTH jusqu’à 4 semaines après l’administration de MPA et un retour à un statut surrénalien après un délai de 3 mois 60 40 HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml) 20 Contrôle 0.14 1 2 4 6 8 10 12 Semaines Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986, 236, 794

Triamcinolone acétonide (Kenacort retard 40 mg/mL ) L’ acétonide de triamcinolone (TA) n’est pas une prodrogue de la triamcinolone mais un principe directement actif et la triamcinolone n’est pas un métabolite de la TA. susp. Injectable (Kenacort retard, Bristol-Myers Squibb Reuil Malmaison France)

Triamcinolone acétonide L’ acétonide de triamcinolone (TA) est un puissant glucocorticoïde (EC50=0.200 ng/mL) utilisé par voie intra-articulaire (IA) chez le cheval pour le traitement des conditions articulaires (arthroses) (osteoarthritis (OA) en anglais). L’utilisation des corticoïdes par voie IA fait l’objet de débats La TA est préférée à l’acétate de méthylprednisolone qui entraînerait une détérioration du cartilage articulaire alors que la TA aurait des propriétés chondroprotectrices

Triamcinolone par voie intra-articulaire chez le cheval et contrôle antidopage Apres une injection IA de 12 mg in toto de triamcinolone acétonide (Kenacort Retard ND 40 mg/mL suspension injectable ®, Bristol-Myers Squibb) à 5 chevaux sains, le temps de détection dans les urines a été inférieur à la limite de détection de la méthode analytique (LOD=30 pg/mL) après un délai de 7 jours (168 h) Ce délai a été retenu par la FEI

Transport et fixation plasmatique des corticoïdes

Transport et distribution des corticoides Transcortine : cortisol, prednisolone Albumines : tous les corticoïdes

Cortisol Fixation aux protéines plasmatiques - Transcortine : spécifique (progestérone, prednisolone) haute affinité faible capacité - Albumine : non spécifique faible affinité grande capacité

+ + + + + + Transcortine Cortisolémie 200 ng.ml 80 ng.ml 10 ng.ml -1

CORTICOIDES de synthèse Fixation aux protéines plasmatiques Prednisolone - Transcortine et Albumine - Test de frénation impossible avec la prednisolone - Non- linéarité de la cinétique Albumine ex : DXM chez les bovins (70%) Autres corticoïdes

Evolution de la cortisolémie après une administration de prednisolone succinate (0.6 mg / kg) HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml) VOIE IV 100 On notera une chute immédiate de la cortisolémie qui n’est pas due à un effet frénateur mais à un déplacement du cortisol à partir de la transcortine et une redistribution 80 VOIE IM 60 40 20 0.06 0.13 0.5 1 2 4 8 12 24 0.5 1 2 4 6 24 48 72 96 HEURES Toutain et al., Am.J.Vet.Res.

CORTICOIDES - Distribution - Large : Vss : 1 à 3 l / kg - Pas d'accumulation préférentielle - Pénétration intracellulaire pour une action sur les récepteurs nucléaires

Métabolisme des corticoïdes (voir le cours de biochimie)

CORTICOIDES - Métabolisme Corticoïdes de synthèse - Protection du noyau A ( 1-2 , CH3 en C6 ) - En C11 pour former une cétone Prednisone Prednisolone - En C20 : Hydroxylation (réduction) par une 20  - hydroxydéhydrogénase

Corticoïdes : élimination

CORTICOIDES - Elimination Urinaire Urine (2/3) Fèces (1/3)

Corticoïdes dans les fèces Mesure des corticoïdes dans le féces pour évaluer le stress chez les animaux sauvages

Élimination de la dexaméthasone par le lait après une administration par voie IV (0.1 mg / kg) 100 Concentration (ng / ml) 50 Plasma 10 5 Lait 1 1 2 4 8 12 24 h Tainturrier et al., J. dairy Sci. 1981, 65, 1921

chien à hypercorticisme chien à syndrome polyurie/polydipsie Cortisol urinaire Diagnostic du syndrome de cushing 3000 1000 300 100 Rapport : cortisol/créatinine (x10-6) 30 10 3 1 0.3 chien sain chien à hypercorticisme chien à syndrome polyurie/polydipsie Cortisolurie : chien à cushing : 118 ± 15 ng/mL Sensibilité du test 100%. Spécificité 22% (problème chez le chien à polydipsie/polyurie et n'ayant pas de cushing) Feldman, JAVMA 1992, 200 : 1637

CORTICOIDES et contrôle antidopage Cortisol Administration directe ou via l'ACTH Distinction : Niveaux physiologiques ou Dopage? Stress ou exercice ? nécessité de fixer un seuil international (1000 ng/mL) dans les urines ce qui correspond à une probabilité de 1 pour 10 000 de déclarer un faux positif

CORTICOIDES et contrôle antidopage Corticoïdes de synthèse : contrôle urinaire Esters hydrosolubles 24-48 h Esters retard : variable selon la technique analytique