PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Principes généraux de l'antibiothérapie Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos diapositives ailleurs Update 18 août 2012 P.L. TOUTAIN PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

L’antibiotique devient nécessaire pour contrôler une infection lorsque les mécanismes naturels de défense sont dépassés et notamment la capacité des phagocytes à éliminer les bactéries

La phagocytose par les granulocytes est un processus saturable qui peut être décrit par un modèle de Michaélis-Menten

Action des granulocytes sur Pseudomonas & S Aureus Dans un modèle murin, il a été montré que le contrôle de la croissance ou de la décroissance d’un inoculum expérimental par les mécanismes de défense naturels (phagocytose par les granulocytes) dépendait de la taille initial de l’inoculum avec une décroissance (éradication spontanées) pour les inoculums < à 106 et une croissance (développement de l’infection) pour les inoculums >107 (Drusano AAC 2010 p 4368)

Impact of Granulocytes sur une charge bactérienne pulmonaire

La phagocytose est saturable avec un Km de l’ordre de 0.5x107 CFU/g L’antibiotique ne devient nécessaire que lorsque les charges bactériennes dépassent une valeur critique qui est liée à la saturabilité des mécanismes de clairance bactérienne

Charge bactérienne ches des bovins atteints de BP

Charge bactérienne dans un poumon de bovin (CFU/g)

Charge bactérienne dans un poumon de bovin One hundred ninety four steers, bulls, and heifers weighing 182-318 kg were Quantification of the BRD pathogens per gram were determined for each positive site and then converted to total counts for each animal. Total colony forming units (CFU) of pathogens in the entire lung for cattle with identified pathogens ranged from 2x107 – 2x108 CFU for Pasteureulla multocida and 9x106 – 9x108 CFU for Mannheimmia haemolytica.

But d’une antibiothérapie Pour un antibiotique bactériostatique: Contrôler la taille de l’inoculum bactérien pour permettre l’éradication des pathogènes par les mécanismes naturels de défense Cela nécessite des mécanismes de défenses opérationnels Pour un antibiotique bactéricide: assurer l’éradication du germe pathogène Les seuls à pouvoir être utilisés en cas d’immunosuppression PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

Principes généraux d'une thérapeutique Pharmacocinétique Animal (germes=récepteurs) Médicament Pharmacodynamie

Principes généraux de l'antibiothérapie Environnement Aliments infection germes Défenses diffusion des résistances PK bactéricidie PD résistance AB résidus

Actions de l'antibiotique Mécanismes de défense Attachement Immunomodulation PNN (chimiotactisme, phagocytose, bactéricidie) Germes cibles sensibilité Flores commensales TD, peau, … PD PD sur l’hôte macrolides : vidange gastrique Anti-inflammatoire Toxicité Systèmique Tolérance Locale Lésions point d’injection AB

Action de l'antibiotique sur le germe AB Notion de spectre (sélectivité PD de l’antibiotique) large / étroit Notion de sensibilité / résistance antibiogramme Mode d'action Bactéricidie / Bactériostase Action sur les populations de germes Fréquence des mutations (accrue pour les quinolones) Pression de sélection Germe

Distribution à la seule biophase La sélectivité PD des antibiotiques vétérinaires: étroitesse du spectre Sélectivité PD Etroitesse du spectre PK Distribution à la seule biophase

Broad vs narrow spectrum antibiotherapy for empirical antibiotherapy in newborn Comparison in two units of narrow (Penicillin G and tobramycin) vs broad (amoxicillin with cefotaxime) for an empiric therapy ofsepticaemia, After 6 months of the study the units exchanged regimens. Rectal and respiratory cultures were taken on a weekly basis.

Broad vs. narrow spectrum antibiotherapy for empirical antibiotherapy Relative risk for colonisation with strains resistant (gram-negative) to the empirical therapy per 1000 patient days at risk was 18 times higher for the amoxicillin-cefotaxime regimen compared with the penicillin-tobramycin regimen (95% CI 5·6–58·0).

La sélectivité PK des antibiotiques vétérinaires PD Etroitesse du spectre PK Distribution à la seule biophase

Antibiotiques en élevage : réduire l’impact « digestif » des prescriptions Antibiotique voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter, E coli) Flore commensale (gènes de résistance) Biodisponibilité 100% Inactivation locale Sécrétion biliaire ou par efflux 0% Infection alimentaire Réservoir de gènes de résistance X ? Antibiotique voie parentérale Sang Excrétion rénale 100% Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE SANTE PUBLIQUE

Action de l'antibiotique sur l’animal Effets latéraux Toxicité directe adaptation posologique Aminoglycosides restriction d'usage quinolones chez les jeunes Tolérance locale Formulations à longue action Certaines classes (macrolides, sulfamides..) Toxicité indirecte superinfection lyse bactérienne choc septique Résidus AB

Tolérance locale des antibiotiques Voie Intramusculaire (3) - Tolérance locale PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

Influence du germe sur l’animal Fièvre Germes PD PK AB

Influence du germe sur l’animal Fièvre Inappétence, somnolence administration orale Fièvre influence la PK Fièvre influence la PD etc. Animal PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

Influence of disease on PK of orally administered oxytétracyclin (1) Water intake 200 Feed intake 60 Challenge with Actinobacillus Pleuropneumonial Toxins 100 40 20 -4 -3 -2 -1 1 2 3 Days PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse Pijpers et al. J.Anim. Sci. 1991,69 : 2947

Influence of disease on PK of orally administered oxytetracyclin (50 mg/kg) 100 OTC (µg/ml) 10 Before challenge 1 After challenge 0.1 8 16 24 32 36 40 Hours PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

Un exemple d’effet de l’animal sur l’action de l’antibiotique: influence du pH de la biophase sur l’action des antibiotiques x 40 30 20 6 7 8 pH Zone diameters (mm) Chlortétracycline Streptomycine Lorian, p35

pH urinaire chez le porc (%)

3-Influence du germe sur l’antibiotique: résistance Germes Destruction Effet inoculum PD AB

3-Influence du germe sur l’antibiotique Effet inoculum 106 à 109 – 1010 Inoculum large: 109 – 1010 Risques accrus d’émergence de résistance Maintien d’une population tolérante (impossibilité d’éradication) Necessité d'une intervention précoce Dose differente pour les quinolones selon la taille de l’inoculum Destruction de l'antibiotique par les germes Bêtalactamases (BLSE) Germe AB

Influence de l'hôte sur l’antibiotique Germes vitesse de bactéricidie PD PK AB

Influence de l'hôte sur la PK de l'antibiotique Détermine le schéma posologique Notion de barrière de diffusion LCR / Prostate / Rétine Liaison aux protéines Seule la forme libre est active PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse

Influence de l'Hôte sur la PK et le PD de l’antibiotique Facteurs locaux modulant l'activité Pus Une liaison au matériel purulent inactive les aminoglycosides et polymyxine pH Macrolides inactifs en pH acide O2 Inaction des aminoglycosides en milieu anaérobie car leur pénétration dans les bactéries nécessite de l’O2 Hb liaison des pénicillines et des tétracyclines à l'hémoglobine rend ces antibiotiques moins efficaces au niveau d'un hématome Hôte Germes

Influence de l'Hôte sur l’action de l’antibiotique Facteurs généraux modulant l'activité Hôte Immunité humorale, cellulaire Phagocytose Pb des méningites (opsonine = 0) Pb : endocardites (dégranulation des PNN) Germes