Les voies d'administration en ophtalmologie ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Les voies d'administration en ophtalmologie P.L. Toutain E.N.V.T. Update 2005

Les voies d'administration en ophtalmologie (1) Généralités (1) : Objectif pharmacocinétique Maintenir des concentrations efficaces dans la biophase pendant un temps approprié Particularités de l'oeil Structure très protégée des xénobiotiques Zones non irriguées pour laisser passer la lumière Etude difficile car impossibilité de prélever localement sans modifier les échanges

Les voies d'administration en ophtalmologie (2) Généralités (2): Aspects stratégiques pour la sélection d'une voie Localiser le site d'action Prise en compte des propriétés physico-chimiques du médicament Coût Compliance

Site d'action et voie d'administration 2 segments séparés par le cristallin segment antérieur Cornée Uvée antérieure annexes segment postérieur Vitré Rétine Choroïde

Sites d'action et voies d'accès des médicaments V.sanguine Sites d'action et voies d'accès des médicaments sclère corps ciliaire capsule de tenon choroïde sous-conjonctivale rétine iris Topique corps vitré HA V.sanguine cristallin nerf optique segment antérieur postérieur V.intravitréenne

Vascular Tunic (Uvea):

Pourquoi une voie locale est-elle impossible pour accéder au segment postérieur ? Les échanges humeur aqueuse-vitré sont très lents (0.5 mL/24h) soit 3% du débit de l'humeur aqueuse La sclère est poreuse mais la pression intraoculaire entraîne des échanges centrifuges

Anatomie

Les voies d'administration à l'œil Voie sanguine (générale) Voies locales segment antérieur Topique Périoculaire (sous ténonienne antérieure ou encore appelée sous conjonctivale) Intra aqueuse segment postérieur Périoculaire : sous-ténonienne postérieure, latérobulbaire, rétrobulbaire Intravitréenne

Administration par voie générale

Administration par voie sanguine L'irrigation sanguine a 2 particularités : Impossibilité d'avoir du sang dans les structures optiques (cornée, cristallin, vitré) Ces structures sont irriguées par l'humeur aqueuse produite par les procès ciliaires qui forment le système interne d'irrigation. La rétine appartient au système nerveux doit être protégée par une barrière hématorétinienne équivalente de la barrière hématoméningée.

Irrigation de l'oeil capsule de tenon sclère choroïde A.ciliaire ant. corps ciliaire rétine A.ciliaire post.courte iris A.rétinienne centrale corps vitré cristallin Débit total iris 1% rétine 4% Corps ciliaire 10% choroïde 85% nerf optique A.ophtalmique A.ciliaire post.longue

Irrigation de l'œil (1) Carotide interne A. ophtalmique A.rétinienne vaisseaux de l'uvée ou ciliaires (tout l'oeil sauf la rétine interne)

Irrigation de l'œil (2) Système uvéal A. ophtalmique A.ciliaire antérieur A.ciliaires postérieurs A.ciliaire post-longue A.ciliaire post-courte Cercle antérieur de l'iris Couche choriopapillaire Partie externe de la rétine (cellules pigmentaires, photorécepteurs)

Les barrières - hématorétinienne - hémato-aqueuse

La barrière hématorétinienne La rétine est formée de 2 zones en fonction de son irrigation Zone interne nerveuse : capillaires rétiniens Le reste : couche choriopapillaire Pour ces deux secteurs, il y a des barrières à la diffusion des médicaments

La rétine

Irrigation de la rétine Zones d'irrigation sclère Choroide couche choriocapillaire A.uvéales Photorecepteurs Rétine Neurones A.rétiniennes

La barrière hématorétinienne capillaires continus Molécules liposolubles ou transport actif Pompe à efflux Jonction serrée

Les barrières hématorétiniennes Vaisseaux rétiniens Endothélium à jonction sérrées Passage transcellulaire obligatoire ce qui exige de la lipophilie ou un transport actif Interface choriorétinienne (choriocapillaire) Les capillaires sont fénestrés (800A) Passage des protéines et pression onchotique plus élevée d'où le sens des échanges La barrière correspond aux cellules pigmentaires (jonctions serrées)

Barrière hémato-rétinienne Jonctions serrées molécules - ions Cellules pigmentées de la rétine liquide uvéale Proteines/sens du passage des molécules Passage transmembranaire

Passage de la barrière hémato-rétinienne Mêmes lois que la barrière H-M lipophilie premier passage hépatique

La barrière hématocamérulaire (1) Contrôle le passage du sang vers l'humeur aqueuse Iris : endothélium des capillaires sont à jonctions serrées mais moins stables que ceux de la rétine Corps ciliaires Endothélium non jointif Barrière formée par les cellules ciliaires claires qui possèdent des jonctions serrées (possibilité de pinocytose)

La barrière hématocamérulaire Sang 125 µL.mn-1 Liquide tissulaire 3.2 mL.min-1 concentration en protéines : 75% du plasma Cellules pigmentées Cellules claires Pinocytose: 0.04 L.min-1 (grosses molécules) Jonctions serrées Sécrétions: 3.4 L.min-1 Humeur aqueuse

La barrière hématocamérulaire (2) Possibilité de rupture Inflammation Provocation d'une humeur aqueuse secondaire ex: passage de la dicloxacilline dans l'HA II alors quelle est incapable de passer dans l'HA I

Humeur aqueuse : oxygénation L'HA assure le transport en O2 (haute tension en O2) La cornée prend une partie de son O2 de l'atmosphère Une privation partielle de O2 à la cornée entraîne un métabolisme anaérobic (A.lactique) avec perte de transparence.

Application de la voie générale : Antibiothérapie

Antibiothérapie par voie générale Justification de la voie générale Biophase incertaine et changeante Faible toxicité systémique des AB Exigences PK

Ampicilline 50 mg / kg IV 100 50 Plasma 10 5 conjonctive cornée 1 iris - corps ciliaire - rétine- choroide 0.5 humeur aqueuse 0.1 Vitré 0 30 60 90 120 150 180

Lipophilie et passage des tétracyclines dans les liquides oculaires [ ] Plasma mg/mL 4 5.3 5.6 6.8 [ ] H.A. mg/mL 0.7 1.34 <0.3 <0.06 [ ] Vitré mg/mL 0.7 1.9 <0.3 <0.06 Lipo- solubilité +++ ++ ± - Dose (perfusion) 1 mg/kg/h Principes actifs Minocycline Doxycycline Tétracycline Oxytétracycline

Spiramycine µg/mL 5 serum lacrimal fluid 1 0.5 0.1 0.05 0.01 24 48 72 Temps (h après injection) 0.01 24 48 72

Administration par voie générale des antibiotiques (1) Pénicilline choisir les plus lipophiles : ex. amoxicilline Céphalosporine 1er et 2ème génération: ne pénètrent pas la BHM même en cas d'inflammation 3ème génération : peuvent pénétrer Aminoglycosides ne passent pas Les tétracyclines Doxycycline et minocycline > 1ère génération

Administration par voie générale des antibiotiques (2) Les macrolides érythromycine : mauvaise pénétration Spiramycine : passage Les quinolones passage adéquat pour la pefloxacine et l‘ ofloxacine la ciprofloxacine peut atteindre 3 à 25% des concentrations sériques Marbofloxacine:

Marbofloxacine Voie IV Cmax dans l’HA à 3h( 0.40µg/mL) OK pour Pasteurella, St Intermedius, enterbacteriaceae, Non pour Pseudomonas, S. aureus, et Streptocoques

Administration topique

Administrations topiques Objectifs Traitement local du segment antérieur paupières, cornée, conjonctive uvée antérieure Avantages concentration plus élevées que par voie générale limitation des effets systèmiques simplicité d'administration Inconvénients rémanence /compliance

Les formes topiques Solution Suspension Emulsion Spray Pommade Lentille hydrophile Insert

Les collyres

Les collyres Aspects galéniques pH = 6.4 - 7.8 Pression Osmotique = 6 à 15%o

Collyre (1) Administration gouttes : fornix inférieur (cul-de-sac) irrigation oculaire (grands animaux)

Collyre (2) Disposition du principe actif Elimination par voie lacrymale Absorption transcornéenne Diffusion vers la conjonctive

Circuit des larmes Les glandes lacrymales libèrent le liquide lacrymal Les muscles associés au clignement des paupières répartissent la larme sur l'oeil et compriment les sacs lacrymaux Lorsque les muscles se relâchent, les sacs lacrymaux se relachent et aspirent le liquide dans le coin de l'oeil puis dans le canal lacrymal Par gravité le liquide gagne ensuite le canal nasolacrymal

Drainage naso-lacrymal

Administration indirecte buccale et sublinguale

Collyre (3) Drainage naso-lacrymal volume des larmes : 7 L dont 1 L pour le film précornéen et 3 L pour chaque ménisque volume constant avec un taux de renouvellement de 16% par min soit un temps moyen de résidence de 6 min arrivée d'une goutte de collyre (50 L) augmente le turn-over à 30%/min soit 3 min de temps de résidence

Collyre (4) Drainage naso-lacrymal La majeure partie de la goutte de collyre est perdue en 15-30 sec Effets locaux Atropine et ptyalisme Effets systémiques La muqueuse nasale est très irriguée (équivalence à IV)

Collyre (5) Drainage naso-lacrymal : effet systèmique Le cas des bêta-bloquants Voie orale : effet de premier passage avec une faible biodisponibilité (35%), Voie nasale : pas d'effet de premier passage hépatique et équivalence à une administration IV ex: Timolol peut réduire une tachycardie liée à l'exercice

Timolol :Fréquence cardiaque post-effort 120 Placebo drops 0.5% Timolol 1 hour after drop 110 100 mean pulse rate ±SE beats/min 90 80 70 60 min after exercice 0 1 5 10 15 20

Disposition précornéenne de la pilocarpine Après la mise en place d'une goutte (50 L) la majeure partie est drainée en 5 min dans le canal nasolacrymal (80% de perte) Après l'élimination de l'excès de volume par drainage les concentrations diminuent par dilution progressive avec le flux de liquide lacrymal (0.66 L/min)

Collyre (6) Drainage naso-lacrymal : effet toxique Chloramphenicol et anémie aplastique Suppression en MV du chloramphenicol chez les animaux de rente

Effets secondaires du drainage naso-lacrymal Vomissement et apomorphine mortalité avec des anti- cholinesterases pour un glaucome Cushing iatrogène ralentissement de la motricité digestive et atropine

Collyre (7) Drainage naso-lacrymal : recommandations pratiques Goutte de taille < à 50 L Pas de relation entre le volume administré et la dose Relation concentration/dose ex: Pilocarpine 5 L à 2x10-2M = 25 L à 1x10-2M Intervalle minimal de 5-10 min entre deux instillations

Effet du volume des gouttes d'un collyre à la pilocarpine sur l'absorption Intraocular bioavailability Instillation volume (L) Varying drug dose Constant drug dose AUC/dosec (min/mL) Absorbed (%) AUP/dosed (cm min-1g-1 Peak heighte (mm) Knlf (sec-1) 75 50 25 15 10 5 --- 0.90 1.57 1.89 2.79 --- 1.16 1.92 2.23 3.01 1.27 1.45 1.65 --- 2.62 4.60 2.05 2.40 2.53 --- 3.53 4.17 --- 0.82 0.55 0.37 0.31 AUP/dose donne l'aire sous la courbe des diamètres pupillaires pour une dose cThe area under the aqueous humor drug concentration-time profile (AUC) achieved by a unit drug dose dThe area under the pupillary diameter-time profile (AUP) achieved by a unit drug dose eThe mean of the peak height of the change in pupillary diameter-time profile fThe first-order nasolacrimal rate constant

Concentrations dans l'HA de pilocarpine après 1 goutte (25 mL à 10-2 M) ou plusieurs gouttes (toutes les 30 min pendant 5 h) 1.00 Multiple doses (25L/0.5h) Concentration humeur aqueuse 0.10 Single dose dosings 0.01 0 200 400 600 800 Temps après première instillation (min)

Influence sur le diamètre pupillaire d'une goutte de sérum physiologique administrée 30 sec ou 2 min après une goutte d'atropine Témoin 2 min 30 sec Diamètre pupillaire (mm) Temps (min)

Relation entre le volume administré (L) et la concentration relative dans le film précornéen en fonction du temps 1.00 On notera l'absence de relation volume administré / concentrations obtenues 0.75 Fraction of instilled drug concentration 0.50 50 L 25 L 10 L 5 L 0.25 1 2 3 4 5 6 Time (min)

Collyre (8) Drainage naso-lacrymal : problème du larmoiement Fréquence d'utilisation des alcaloïdes et bases faibles Ils sont instables en sol neutre ou alcaline Formulation en sel d'où l'acidité des solutions (pilocarpine, adrénaline) Stimulation lacrymale jusqu'au retour à un pH normal (larme = 7.4) ce qui augmente le drainage Ne pas tamponner les collyres

Stratégie pour augmenter le temps de résidence des collyres Diminuer le drainage Moduler ou contrôler la libération

Collyre (9) Stratégie pour augmenter le temps de contact (1) Diminuer le drainage Polymères / viscosifiants non mucoadhésifs muco-adhésifs / bioadhésifs gélifiant in situ Système colloïdaux liposomes nanoparticules

Collyre (10) Stratégie pour augmenter le temps de contact (2) Moduler le relargage Pommade Contrôler le relargage Insert

Collyre (11) Agents viscosifiants pour retarder le drainage Former un gel Qualités : hydrosolubles, transparents, tolérés, compatibles, indice de réfraction identique aux larmes, stérilisable Naturels : alginate, gomme pectine Synthétiques : methylcellulose hydroxyethylcellulose hydroxypropylcellulose

Collyre (12) Bioadhésion à la couche de mucine du film précornéen pour retarder le drainage

Polymères mucoadhésifs Hydrosoluble Polymère mucoadhésif Drug Non covalent bonds Mucin layer Non-hydrosoluble Corneal epithelium Polymère mucoadhésif Drug Non covalent bonds Mucin layer Corneal epithelium

Collyre (12) La bioadhésion pour retarder le drainage la couche de mucine du film précornéen Polymères interpénétrant et se collant avec les glycoprotéines de la mucine Polymères non-hydrosolubles sont renouvelés avec la mucine (15-20h) Ex: Ac. hyaluronique, hydrogels d'acide polyacrylique ou carbopol, carboxymethylcellulose

Collyre (13) Les systèmes colloïdaux pour retarder le drainage Système colloïdaux = pseudosolution (particules solides dans une phase liquide) Liposomes vésicules formées par des couches phospholipidiques concentriques taille de 10 nm à 10 m paroi externe chargée (+, - ou neutre) véhicule biocompatible et bioérodable ex: Dexamethasone valerate, idoxuridine (herpès simplex)

Collyre (14) Les systèmes colloïdaux pour retarder le drainage les nanoparticules nanosphère matrice sphérique avec un réseau incluant le principe actif nanocapsules présence d'un cavité centrale (gouttelette d'huile) entourée par une membrane polymérique.

Suspension aqueuse Fine suspension avec un agent dispersant Particules retenues dans le cul-de-sac ce qui prolonge le temps de contact Nécessite de secouer le flacon non secoué : récupération = 29% secoué 10 fois : récupération = 53% secoué 40 fois : récupération = 100%

Crème / pommade Temps de contact plus long Pas de dilution avec les larmes Le MRT est de 200 min Interfère avec la vision Esthétique douteuse Ne pas utiliser en pré-opératoire (risque d'inclusion)

Tétracycline 10 pommade 1 sérum physiologique 10-1 10-2 Concentration (g/mL) dans HA à 30 min 10-1 10-2 concentration de formulations 10-3 2% 0.1 1

Tétracycline 1/1000 5L g/mL sol.aqueuse methylcellulose pommade 10-2 10-3 10-4 heures 0 1 2 3 4 5 6 7 8

Lentilles de contact Trempage d'une lentille dans une solution Peut apporter 10 fois plus qu'un collyre Libération non-contrôlée Diminution de l'oxygénation

Lentille de contact Inconvénient Risque de métabolisme anaérobie de la cornée (absence d'échange avec l'atmosphère ou interférence avec les capillaires de limbe)

Lentille de contact Limites adaptation à la forme du globe présence d'une 3ème paupière (tarsoraphie)

Insert Forme galénique solide placée dans un cul-de-sac Objectif : libération d'ordre 0 sur plusieurs jours Intérêt : glaucome qui nécessite des traitements prolongés d'où le problème de compliance

Insert Hydrosoluble Polymère hydrosoluble contenant dans sa trame le principe actif Libération avec la dissolution Trame : gélatine, alginate, dérivés de la cellulose Plaque découpée en petits morceaux On peut ajouter des agents plastifiants

Ocusert 13.4 mm Alza (Ciba) Pilo - 20 : 20 g/h Pilo - 40 : 40 g/h membrane d'éthylène / vinyl acétate qui contrôle la libération; un bord blanc (anneau de titane) permet de repérer l'ocusert dans l'oeil se place sous la paupière 5.7 mm Pilo

Ocusert Problème lié au collyre Nécessité de faire des administrations répétées Pic (toxicité) et vallées (terme d'inefficacité) Insuffisance des viscosifiants, suspension, etc. Compliance : 30 à 60% des patients ne suivent pas les recommandations pour un traitement de glaucome avec un collyre

Collyre vs ocusert Ex: traitement d'un glaucome avec une solution de pilocarpine 1 goutte toutes les 5 min pendant 30 min, puis 1 goutte toues les 15 min pendant 90 min Total 17 doses = 40-80 mg de pilocarpine rem.: F% = 2-3% le reste drainage

Libération in vitro de la pilocarpine à partir du système ocusert 10 p-80 8 Quantité (mg) 6 p-50 4 2 p-20 0 20 40 60 80 100 120 140 heures

libération in vivo de la pilocarpine à partir du système ocusert pilo-20 60 40 Libération de pilocarpine (g/h) 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Temps (jours)

Ocusert Taux de libération : 20 g/h Première heure : libère 3 fois le programme On atteint la vitesse de croisière à +6 h après la libération initiale de 0.3 mg de pilocarpine Pendant les 7 jours suivants, on libère à ±20% le programme

Efficacité clinique du système ocusert (Pilo-20) Effet hypotenseur de la pilocarpine P T R 32 Long acting hypotensive effect of ocusert Pilo-20 device on the management of intraocular pressure of 14 patients. P, pretreatment phase; T; treatment phase (4 days) with one Ocusert Pilo-20 device in situ; R, recovery phase. 30 28 26 24 22 20 18 16 0 2 4 6 8 10 12 Jours

Effets obtenus avec le système ocusert Percentage reduction in outflow pressure a (mean±SD) Treatments Pilocarpine/doses Pilocarpine eyedrops (2%) 2 drops/dose 4 doses/day 26.1 ± 3.63 28.4 ± 3.63 Ocusert systems Pilo-20 Pilo-40 Pilo-80 16.9 g/h 47.9 g/h 71.9 g/h 17.0 ± 3.63 45.4 ± 3.86 48.0 ± 3.18 a Percentage change in applanation pressure (mean ± SD) at 4h after medication as compared to pretreatment level.

Efficacité clinique du système ocusert prétraitement traitement 27 25 ocusert 23 pression intraoculaire (mmHg) 21 eyedrop 19 17 5 0 1 2 3 4 jours Comparative hypotensive activity of Ocusert Pilo-20 and 2% pilocarpine eyedrops on the reduction of intraocular pressure in 20 patients. Treatment schedule is instillation of 2 drops per dose at 8 am, 1 pm, 7 pm and 11pm for 2 days; or insertion of one nex Ocusert Pilo-20 at 8 am for 2 days

Efficacité du système ocusert prétraitement traitement Comparative miotic activity of Ocusert Pilo-20 and 2% pilocarpine eyedrops on the reduction of pupil diameter in 20 patients. Treatment schedule is instillation of 2 drops per dose at 8 am, 1 pm, 7 pm and 11pm for 2 days; or insertion of one nex Ocusert Pilo-20 at 8 am for 2 days 3.4 3.2 3.0 2.8 ocusert Diametre pupillaire (mm) 2.6 2.4 2.2 2.0 eyedrop 1.8 0 1 2 3 4 5 Jours

Disposition du médicament sur la cornée

Kloss Kabs Kabs Kelim Instilled drug solution Instilled solution drainage Conjunctival absorption Tear turnover Drug protein binding Drug metabolism (especially drugs degraded by hydrolytic cleavage rather than those degraded by oxidation or reduction Precorneal area Kloss Kabs Anterior segment Disposition Kabs Aqueous Humour Cornea Kelim

Devenir de la fraction non-drainée Fixation aux protéines des larmes Absorption

Collyre:Devenir de la fraction non drainée fixation aux protéines des larmes 0.6% à 1.2% (albumine, globuline...) augmentation en cas de larmoiement et d'inflammation adjonction de cethylpyrimidium qui est très affine pour les protéines

Protéines L'adjonction d'albumine dans un collyre réduit la vitesse d'action (25 min) de la pilocarpine diminution de 25% avec 1% d'albumine diminution de 47.9% avec 3% d'albumine Même type d'effet en cas de paracentèse L'adjonction de cethylpyridinium en zone précornéenne X 10 l'activité de la pilocarpine

Protéines Liquide lacrymal : 0.7% (dont 4% pour l'albumine), contre 7% dans le plasma Le stress, l'irritation, etc. augmentent la concentration HA : 0.01% (homme) à 0.05% (lapin) cela dépend de l'intégrité de la barrière. En cas de rupture, on peut atteindre les concentrations plasmatiques

Absorption Kabs Kloss Kabs Kelim Instilled drug solution Precorneal area Kloss Kabs Anterior segment Disposition Kabs Aqueous Humour Cornea Kelim

Collyre: Devenir de la fraction non drainée Absorption Passage de la cornée Les ions (Na+) passent de façon active Les médicaments passent de façon passive en fonction de leur propriétés physicochimiques

Le passage transcornéen

Structure de la cornée Film précornéen Cornée:3 couches 2 couches lipophiles entourant 1 couche hydrophile épithélium stroma endothélium

Le film précornéen Air Couche lipidique superficielle Couche aqueuse Couche de mucine épithélium

Cornea:structure stroma corneal epithelium epithelium=barrière Bowman’s membrane stroma endothelium Descemet’s membrane

Structure de la cornée Film précornéen : 10 m = 1 L de larme Couche superficielle de 500 à 5000 A huileuse (glande tarsale, mebonius) protège de la déssiccation. Elle est détruite par des instillations répétées Couche aqueuse : 98% de 6 à 7 m (larme), s'évapore rapidement en l'absence de la précédente Couche mucoïde : adhérente à l'épithélium : assure le mouillage de la cornée par la larme

Structure de la cornée Epithélium cornéen 5 à 6 couches de cellules (50-100 m) principale barrière ; nécessite de la lipophilie car présence de jonctions serrées joue pour les produits lipophiles le rôle de réservoir contrôlant la libération dans le stroma en fonction du caractère hydrophile suppression en cas d'ulcère et passage de la fluorescéine dans l'humeur aqueuse (la fluorescéine est intégralement ionisée)

Structure de la cornée Epithélium cornéen Passage transcellulaire Passage paracellulaire Certaines molécules (notamment les chargées) passent entre les cellules (ex: cromoglycate sodique) Le passage paracellulaire est augmenté par l'EDTA (produit fréquemment utilisé en ophtalmologique)

Rôle de barrière et de réservoir de l'épithélium La vitesse d'élimination de la pilocarpine de l'HA et de la cornée est identique (MRT=60 min) et c'est l'épithélium qui la contrôle Si on enlève l'épithélium de la cornée, la concentration dans l'HA est X par 8 et le pic des concentrations dans l'HA est obtenu en 5 min (rôle de barrière) La pilocarpine s'accumule dans l'épithélium et 2 h après l'instillation, l'épithélium contient la majeure partie de la pilocarpine (rôle de réservoir)

Structure de la cornée Le stroma (5-10 m) au-dessus : la membrane de Bowman sécrété par l'endothélium structure la plus épaisse : formée de lamelles de collagène superposées (sorte d'éponge), elle peut empêcher le passage des produits très lipophiles passage rapide pour les molécules <500 000 Da)

Structure de la cornée L'endothélium couche monocellulaire très perméable (200 fois plus que l'épithélium) les concentrations en médicament sont identiques dans le stroma, l'endothélium et l'humeur aqueuse

Le passage transcornéen

Le passage transcornéen (1) Les médicaments doivent être liposolubles et hydrosolubles 2 catégories de principes actifs solubilité fixée : stéroïdes, alcool solubilité pH-dépendante (acides faibles, bases faibles) la forme NI est la plus liposoluble

Le passage transcornéen (2) Acide faible AH A- + H+ Base faible BH+ B + H+ pKa = colog de 1/Ka (A-) (H+) AH Ka = (B) (H+) BH+ Ka =

Le passage transcornéen (3) Equilibration des formes non-ionisées Acide faible : = 10 (pH-pKa) Base faible : = 10 (pH-pKa) I NI NI I

Le passage transcornéen (4) Cas des acides faibles Sulfanilamide pKa = 10.4 1 1 0.002 0.00012 Aspirine : pKa=3.5 1 1 15848 1000 Larmes Epithélium pH = 7.7 pH = 6.5 NI NI I I Conclusion : le passage d'un acide faible nécessite un pKa >6.5; exclusion des AINS et possibilité de passage de certains sulfamides

Le passage transcornéen (5) Cas des bases faibles Procaïne pKa = 8.9 1 1 15 251 Larmes Epithélium pH = 7.4 pH = 6.5 NI NI I I Lidocaïne : pKa=7.9 1 1 1.5 25 Conclusion : les bases faibles passent mieux : macrolides, alcaloïdes Rem: il faut que la forme NI soit lipophile ce qui n'est pas le cas des aminoglycosides et des polypeptides (colistine)

Biodisponibilité locale de la pilocarpine après une administration avec un collyre (25 L à 10-2M) Tissue size (mg) Bioavailability (% instilled dose) Ocular tissues Cornea Aqueous humor Iris Ciliary body Lens Vitreous humor 53.1 300 19.7 20.7 257 1077 1.1 1.2 0.1 0.28 0.52

Le passage transcornéen Stratégie pour favoriser le passage Modification du pH acidifier pour un AF alcaliniser pour un BF limite : tolérance locale mauvaise pour les pH alcalin mauvaise pour pH <5 formulation des bases faibles sous forme d'acide (pour augmenter la stabilité) ne pas utiliser de tampon

Le passage transcornéen Stratégie pour favoriser le passage Utilisation de prodrogue on fabrique un dérivé lipophile qui va libérer le principe actif dans l'épithélium les dérivés peuvent aussi être justifiés pour des raisons de goût, solubilité, stabilité adrenaline estérifée en dipivalate d'adrenaline 10 à 20 fois plus lipophiles 0.1% de l'ester = 1% adrenaline nécessité d'estérases locales

Le passage transcornéen Stratégie pour favoriser le passage Utilisation des prodrogues : les pairs d'ions On associe 2 ions de charge opposée ex: Na-chromoglycate (di-anion) avec un surfactant jouant le rôle de cation (dodecyl benzyl dimethyl amminium)

Le passage transcornéen Stratégie pour favoriser le passage Utilisation d'excipient abrasif : le benzalkonium Hcl Préservatif Abrasif de la cornée et facilite le passage l'inuline voit son passage x 10-15 durée d'action de 5 jours après application d'une solution de 0.01%

Disposition from AH Kabs Kloss Kabs Kelim Instilled drug solution Precorneal area Kloss Disposition from AH Kabs Anterior segment Disposition Kabs Aqueous Humour Cornea Kelim

Humeur aqueuse Volume : 300 L Taux de renouvellement 1%/min soit MRT = 100 min Tension oculaire = 25-30 mm Hg Une tension trop haute gène l'accommodation et peut entraîner un déficit nutritionnel de la rétine

Disposition d'un principe actif arrivé dans l'œil Distribution rapide dans le segment antérieur mais pas dans le cristallin C'est la vitesse d'arrivée à partir de la cornée qui est l'étape limitante

Segment antérieur

Administration périoculaire Sous-ténonienne antérieure sous-conjonctivale Sous-ténonienne postérieure Retrobulbaire

Gentamicine g/mL 40 20 sous conjonctivale concentration HA 10 5 2 collyre 0.3% 1 heures 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

La voie sous-conjonctivale : disposition Résorption sanguine Effet systémique (ex: freination hypophysaire pour les corticoïdes) Traversée directe de la sclère La sclère est poreuse Problème de la barrière hématocamérulaire Passage facile des corticoïdes Reflux par le trou de ponction voie la plus importante pour un hydrosoluble il n'y a pas de différence avec un collyre, pour une suspension : plus long

La voie sous-conjonctivale Dose circulation générale sous-conjonctivale passage scléral fuite vers le liquide lacrymal Oeil traité autre oeil

La voie sous-conjonctivale Avantage C'est par cette voie que l'on obtient les meilleures concentrations dans le segment antérieur pour les antibiotiques Inconvénient Execution Risque de granulome

Pénétration de l'hydrocortisone après une injection sous-conjonctivale (0.25 mL à 2.5%) mesurée par la concentration globale dans l'oeil Conjonctive Temps (h) ponctionnée non-ponctionnée 0.5 1 2 24 48 72 120 176 68 41 34 14 2 1.7 3.9 0.7 2.8 3.0 0.8 Wine, Am.J.Ophtalmol., 1964, 55:362

Subconjonctival Drug Dosages (given in volumes up to 1 mL) (1) Antibiotics Amikacin Ampicillin Carbenicillin Cefazolin Cephaloridine Cephalothin Erythromycin Gentamycin Kanamycin Dosage (mg) 50 100 40 20 Lincomycin Methicillin Oxacillin Penicillin G procaine Penicillin G benzathine Streptomycin Tetracyclin Tobramycin Vancomycin 100 500.000U 500.00U 50 5 20 25

Subconjonctival Drug Dosages (given in volumes up to 1 mL) (2) Antifungals Miconazole Corticosteroids Betametasone Dexamethasone Methylprednisolone Triamcinolone Mydriatics Atropine Dosage (mg) 5 10 2 40 2

Cefazoline 22.5 mg sous-conjonctivale 40 µg/mL 30 20 10 5 2 1 2 4 6 h

Miconazole g/mL 9 30 mg.kg-1 8 IV 7 6 Sous-conjonctivale 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 heures

Retrobulbaire Anesthésie Traitement du nerf optique

Intraoculaire Intracamérulaire Vitré (hydrogel à 98% d'eau) uvéite grave atteinte de la face antérieure du cristallin (orgotéine) Vitré (hydrogel à 98% d'eau) Le débit vers l'HA vers le vitré = 0.3L/min soit 13% du débit total donc pas de passage dans ce sens Risque toxique local (SN)

Cefazoline 22. 5 mg dans le vitré CMI staphylococcus aureus : 0. 2 - 0 Cefazoline 22.5 mg dans le vitré CMI staphylococcus aureus : 0.2 - 0.3 g/mL g/mL 100 50 10 5 1 jours 1 2 3 4 5

Intravitreal dosages (given in volumes up to 0.2 mL) Drug Amikacin Ampicillin Amphotericin B Carbenicillin Cefazolin Cephaloridine Clindamycin Erythromycin Dosage (mg) 0.4 2.5 0.005 2.0 0.25 1.0 0.5 Drug Gentamycin Kanamycin Lincomycin Methicillin Oxacillin Tobramycin Vancomycin Dosage (mg) 0.4 1.5 2.0 0.5 1.0

Lyncomycine (1%) 250L g/mL 20 cornée 10 humeur aqueuse 1 iris - corps ciliaire 0.1 30 60 90 120 minutes