Les méthodes de prévention : efficience et efficacité Bertran Auvert Université de Versailles, INSERM U687, APHP Pascale Lissouba INSERM U687 Bonjour, Je remplace le Professeur Auvert qui a dû se rendre d’ urgence en Afrique du Sud – et qui vous prie de bien vouloir excuser son absence. Cette présentation va porter sur l’efficience et l’efficacité des méthodes de prévention de l’infection à VIH –. Elle sera limitée principalement aux pays de l’Afrique Sub-Saharienne.

Estimation du nombre d’adultes et d’enfants nouvellement infectés par le VIH en 2008 Europe de l’Est & Asie Centrale 110 000 [100 000 – 130 000] Europe Centrale & de l’Est 30 000 [23 000 – 35 000] Amérique du Nord 55 000 [36 000 – 61 000] Asie de l’Est 75 000 [58 000 –88 000] Moyen Orient & Afrique du Nord 35 000 [24 000 – 46 000] Caraïbes 20 000 [16 000 – 24 000] Asie du Sud & Sud-est 280 000 [240 000 – 320 000] Amérique Latine 170 000 [150 000 – 200 000] Afrique Subsaharienne 1.9 million [1.6 – 2.2 million] Océanie 3900 [ 2900 – 5100] Quelques chiffres sur l’épidémie: En 2008, on comptabilisait en moyenne de 7400 nouveaux cas de VIH par jour–, parmi lesquelles 97% étaient dans les pays à faibles et moyens revenus, – dont plus des deux tiers en Afrique Sub-saharienne. ~7400 nouvelles infections/ jour 2008 97%: Pays à faibles et moyens revenus 70%: Afrique Sub-Saharienne Total: 2.7 (2.4 – 3.0) million 2

Vision globale de l’infection à VIH 33.4 million de personnes [31.1-35.8 million] vivant avec le VIH dans le monde en 2008 Les taux de prévalence du VIH sont caractérisés par une forte hétérogénéité – , particulièrement en Afrique. Au Sénégal la prévalence parmi les adultes est de 1% – et elle atteint plus de 26% au Swaziland. Sur le graphique en bas à droite –, vous pouvez remarquer que les zones en noir et gris – qui sont celles où la prévalence chez les adultes est comprise entre 5% et 28% –, sont concentrées en Afrique Australe et de l’Est. 5%- 28% Hétérogénéité! Transmission : Hétérosexuelle Mère à l’enfant 1% 3

1997-2001: Etude Multisite Haute prévalence VIH: Zambie (Ndola) Kenya (Kisumu) Prévalence plus basse: Cameroun (Yaoundé) Bénin (Cotonou) Comparaison: Enquête transversale à chaque site Questionnaire Échantillons biologiques Cotonou (Benin) Yaoundé (Cameroun ) Kisumu (Kenya) Ndola (Zambie) Partenaires sexuels (H – F) 5 – 2 10 – 3 5 – 2 5 – 2 Circoncision (%) 99 29 9 VIH (%) (H – F) On a remarqué – dans une étude menée dans plusieurs sites d’ Afrique Sub- Saharienne – que cette hétérogénéité géographique n’était pas expliquée par des différences de comportements sexuels –. Même si le comportement sexuel restait un facteur de risque individuel du VIH. Au Cameroun par exemple –, le nombre déclaré de partenaires sexuels était quasiment deux fois plus élevé que dans les autres sites – mais la prévalence du VIH était l’une des plus basses, Cette étude a déterminé que les facteurs explicatifs des différences de prévalence étaient – la circoncision masculine et – l’herpès génital –, qui sont des facteurs de risque à la fois communautaires et individuels. 3.9 – 4.0 4.4 – 8.4 21.1 – 31.6 25.4 – 35.1 Résultats: Facteurs clé A l’échelle communautaire: Circoncision masculine, HSV-2 A l’échelle individuelle: comportement sexuel, Circoncision masculine, HSV-2 Auvert et al. AIDS, 2001 4

Explication de l’hétérogénéité? Epidémie est basse : Inde : -Virginité des femmes au mariage est une valeur culturelle Pays musulmans : - Virginité des femmes au mariage est une valeur culturelle - Circoncision Epidémie est moyenne : Afrique de l’Ouest - Comportement sexuel - Circoncis Epidémie est forte : Afrique Australe - Non circoncis Facteurs comportementaux (ou d’exposition) Facteurs biomédicaux (ou de transmission) Peut-on expliquer cette hétérogénéité du VIH au niveau mondial? Elle reste un mystère. On peut penser qu’elle est liée à une combinaison de facteurs comportementaux –, culturels – et biomédicaux –, dont va dépendre la sévérité de l’épidémie . Il est important de distinguer les facteurs comportementaux et biomédicaux de la propagation du VIH – car ils vont conditionner les interventions préventives à mener et leur portée. Mais avant d’étudier les moyens de prévention –, quelques définitions... 5 5

Prévention (généralités) Efficience Effet dans conditions ‘idéales’ : Etudes scientifiques de phase-3 Efficacité Effet dans conditions réelles : disponibilité, coût, utilisation… Efficacité individuelle ou Efficacité collective ? Pertinence Acceptable (culture) ? Coût (matériel, humain) ? Effet global attendu sur l’épidémie ? Conditions de mise en place : Individuel : Information / Compétence / Expérience (skills) Communautaire: Environnement favorable, disponibilité National : Engagement politique fort, budget Une méthode de prévention doit être Efficiente – c’est-à-dire qu’elle doit avoir un effet dans des conditions idéales –. C’est l’objectif des études scientifiques de phase 3 mais il n’est pas toujours réalisable. Elle doit aussi être efficace –. C’est-à-dire qu’elle doit avoir un effet dans les conditions du monde réel –, ce qui peut dépendre de facteurs tels que sa disponibilité –, son coût – et son utilisation. Il peut arriver qu’une intervention qui peut être efficace à l’échelle individuelle ne le soit pas nécessairement à l’échelle collective –. C’est le cas du préservatif et nous y reviendrons plus loin. La distinction entre Efficience – (efficacy en Anglais) – et Efficacité – (effectiveness) – n’est pas toujours nette – : dans une étude de phase-3 – l’intervention n’est pas toujours délivrée de manière idéale – . Dans ce cas – le résultat combine efficience et efficacité. Mais ce n’est pas tout –. Une méthode de prévention doit être pertinente pour une population donnée – . C’est à dire acceptable et réalisable – , et elle doit avoir un effet anticipé sur l’épidémie. Enfin –, les conditions de sa mise en place au niveau individuel –, communautaire – et national – doivent être assurées. 6 6

Périodes de l’épidémie Première période (1980 – 1996) Premiers cas de SIDA (1980-81) / Découverte du virus (1983) Maladie aigue et mortelle Prévention de l’acquisition (majorité de personnes) Protection des personnes indemnes Droit de l’homme (lutte contre la stigmatisation) Deuxième période (1996 – présent) Trithérapies (1996) Maladie chronique Prévention de la maladie SIDA (minorité de personnes) Prévention de la transmission (minorité de personnes) Dépistage ( traitement et prévention de la transmission) Responsabilité des personnes infectées Gestion sociale et médicale des personnes infectées L’épidémie a fortement changé depuis les trithérapies. Avant celles-ci, les stratégies préventives se focalisaient principalement sur la prévention de l’acquisition par les personnes non infectées. Depuis les trithérapies, elles s’élargissent à la prévention de la transmission par les personnes infectées. 7 7

Arsenal possible De l’acquisition (par VIH-) Comportement sexuel (A+B) Préservatifs (C) Dépistage Microbicides (ARV…) vaginaux ♀ Barrières cervicales (actives ou passives) ♀ Circoncision ♂ Prophylaxie pré-exposition / post-exposition (ARV) Traitement des IST (HSV-2…) Vaccin préventif De la transmission (par VIH+) Transmission de la mère à l’enfant (ARV) Traitement des IST Préservatifs Traitement des personnes infectées (ARV) De l’apparition du SIDA (par VIH+) ARV ( dépistage, suivi médical) Vaccin thérapeutique Les méthodes préventives possibles – actuellement disponibles ou non –, sont illustrées ici. Elles visent à la prévention de – L’acquisition du VIH par les personnes séronégatives, comme les préservatifs, les microbicides, la circoncision, le traitement des IST et le vaccin préventif par exemple Elle visent aussi à la prévention de – La transmission du VIH par les personnes séropositives tels que le dépistage, la transmission mère enfant, et le traitements des personnes infectées Et enfin elles visent à la prévention de – L’apparition du SIDA chez les personnes séropositives, comme dépistage, le traitement par AR et le vaccin thérapeutique 8 8

Essais randomisés (VIH) Intervention Essais Total Essais Positifs Négatifs Neutres ARV (SIDA) n ARV (TME) Circoncision 3 Traitement des IST 5 1 4 Suppression HSV-2 2 Barrières cervicales Microbicides 10 1? 6 Vaccins Comportement VCT Parmi ces méthodes –, seulement l’efficience des ARV dans le cadre de la transmission mère enfant –, celle des ARV pour prévenir le SIDA – et celle de la circoncision – ont été démontrées par des essais randomisés. D’ailleurs –, pour les activistes Sud Africains, la prévention doit être basée sur les évidences scientifiques –. Ils recommandent donc de se focaliser sur la prévention de la transmission mère enfant – et sur la circoncision. Pour les autres méthodes de prévention, les résultats des essais menés restent peu concluants – voire décevants. Cependant –, on recommande – pour des raisons éthiques –, médicales – ou de prévention individuelle –, et surtout – au delà de la prévention collective –, des mesures de prévention qui n’ont pas nécessairement été prouvées efficientes et efficaces – comme par exemple, Le VCT – car on considère que c’est la porte d’entrée au traitement et – à la prise de conscience du risque de transmission, Le traitement des ISTs – à cause des conséquences médicales des ISTs – et de leur transmission possible aux partenaires, Une bonne connaissance des facteurs de risque – et la réduction des comportements sexuels à risques, –et – L’utilisation des préservatifs – pour la réduction du risque individuel de transmission ou d’acquisition. Je vais maintenant détailler certaines méthodes de prévention. Fonctionnent : ARV (prévention du SIDA et de la TME) Circoncision Indispensables : VCT Traitement des ISTs Comportements (Information) Préservatifs TAC en Afrique du Sud! 9

Les préservatifs sont-ils efficaces contre l’infection à VIH en Afrique? 40 35 Botswana 30 Zimbabwe 25 Prévalence VIH (%) Zambie Afrique du sud 20 15 Tanzanie Kenya 10 Cameroun 5 Ghana Uganda Benin Sénégal 2 4 6 8 10 12 Tout d’abord – les préservatifs – : Sont efficaces contre l’infection au VIH en Afrique? Ce graphique montre que les pays – ou l’utilisation déclarée des préservatifs est la plus fréquente – ont des prévalences du VIH parmi les plus élevées. Quand ils sont utilisés correctement – et systématiquement – les préservatifs peuvent réduire efficacement le risque de la transmission individuel du VIH de 90 à 95% – comparé à la non utilisation –. L’efficience est donc excellente. Cependant – l’efficacité collective est mauvaise pour différentes raisons telles que le non usage systématique –, une disponibilité insuffisance –, le coût –, la sous estimation du risque d’infection –, ou des normes sociales – religieuses – ou culturelles limitant l’acceptabilité du préservatif. Nombre annuel de préservatifs par homme âgés de 15-49 Préservatifs utilisés correctement et systématiquement réduisent le risque de la transmission du VIH de 90-95% (comparé à la non utilisation) (Pinkerton et al., Social Science and Medicine 1997) Utilisation non systématique → peu ou pas du tout de réduction du risque ” Il n’y a à ce jour aucun exemples avérés d’épidémies généralisées qui auraient été freinées par des programmes de prévention basés uniquement sur la promotion du préservatif.” (Ahmed et al., AIDS 2001) (also Hearst & Chen ‘03) 10 10

Botswana Qu’en est -il de la prévention des comportements sexuels à risque? La politique ABC –, (pour Abstinence –, fidélité réciproque – et utilisation systématique des préservatifs ) – telle qu’elle a été organisée –, n’a probablement eu que peu d’effet global sur l’épidémie en Afrique. Les méthodes dont ABC fait la promotion sont efficaces à l’échelle individuelle, mais a) Elles n’ont pas été démontrées comme efficientes lors d’essais randomisés et – b) Il sera donc difficile de démontrer leur efficacité à l’échelle collective. “Consensus Statement” publié dans The Lancet en 2004 et signé par plus de 150 experts en Santé publique: - Pour les jeunes, la priorité doit être d’encourager l’abstinence ou de retarder le début de l’activité sexuelle - Pour les adultes, la priorité doit être de promouvoir la fidélité mutuelle entre partenaires non infectés - Pour les personnes à haut risque d’exposition au VIH, la priorité doit être de promouvoir l’utilisation systématique du préservatif. 11

ARV (TME): 2007 : 20% Pourcentage de femmes enceintes dans les pays à faibles et moyens revenus ayant reçus un test VIH 2004-2007 Pourcentage de femmes enceintes infectées par le VIH recevant des antiretroviraux pour la prévention de la transmission mère-enfant dans les pays à faibles et moyens revenus 2004-2007 2007 : 35% L’efficience et efficacité individuelle du traitement pour prévenir la transmission mère enfant ont été démontrées. Cependant, cette mesure n’est actuellement que peu efficace en Afrique Sub- saharienne, ou en 2007 seulement 20% des femmes enceintes avaient été testées et seulement 35% des éligibles étaient effectivement traitées. Dans ce cas précis l’efficacité est surtout limitée par l’accès au traitement. Mais il y a des progrès notables en cours dans ce domaine. Towards Universal Access – Scaling up priority HIV/AIDS interventions in the health sector. WHO/UNAIDS/UNICEF, June 2008 12

Charge d’ARN plasmatique du VIH-1 par dosage de CD4+ parmi les HIV+ (ligne de régression linéaire) 10% 7 6 5 4 (Copies/ml - log10) Plasma HIV-1 viral load 3 2 On peut aussi se demander si le traitement par les ARV selon les recommandations actuelles, ou du moins celles d’avant-hier, peut réduire la transmission? Ce graphe représente l’association entre la charge virale et le taux de CD4 parmi les personnes séropositives. Il s’avère que si l’on traitait toutes les personnes avec un taux de CD4 de moins de 200 par mm3 on obtiendrait seulement une réduction de 10% de la transmission! 1 200 400 600 800 1000 1200 1400 CD4 count (cells/mm3) La charge virale est réduite par un facteur de 1.43 (1.32 – 1.56) pour une diminution de 100 cellules/mm3 13

Généralisation des ARV à toutes les personnes infectées ? Probablement l’avenir Effet potentiel sur l’épidémie++ (qui reste à démontrer) Modélisation prédit prévalence VIH<1.0% en 50 ans! (Granich et al, The Lancet, 2008) Facilitée par des progrès thérapeutiques continus Mais aussi effets indésirables (neurologiques...), résistances Nécessité d’essais (efficience!) Sud ? Nord ? Mais nécessite: - Dépistage généralisé - Traitement généralisé - Bonne observance Le traitement de toutes les personnes séropositives par les antirétroviraux est une méthode de prévention prometteuse qui est à l’étude. Elle aurait un effet important sur l’épidémie –. Une récente étude de modélisation a montré que si l’on mettait toutes les personnes séropositives sous ARV, la prévalence du VIH chez les adultes pourrait passer sous le seuil des 1% en 50 ans dans les pays d’épidémies généralisées – Cependant l’efficience de cette intervention sur l’incidence en population générale en Afrique doit être testée et il y a actuellement 3 RCTs en préparation. Cette démonstration de l’efficience nécessitera un dépistage et une mise sous ARV systématiques, une bonne observance, et un faible taux de contamination et de cross-over. Il faut être conscient qu’il faudra du temps avant que cette méthode de prévention ne devienne d’utilisation courante. L’expérience de la circoncision: an moins 10 ans, donc pas avant 2020. Slt 30% des Eligibles sous ARV en Afrique 14

Exemples de Succès HIV Time HIV Time Leçons : Intervention ciblée 1990 Ouganda: Campagne "zero grazing" contre le casual sex  HIV Time 1993 Thaïlande: Utilisation des préservatifs par les professionnels du sexe Même si l’épidémie se stabilise en Afrique chez les adultes, elle ne semble pas diminuée. Nous n’avons donc pas eu beaucoup d’effet sur cette épidémie. Il y a cependant des exemples de succès dans des pays à faibles et moyen revenus: On peut voir que les campagnes menées en Ouganda et Thaïlande ont engendrées de fortes réductions de la prévalence du VIH. A Cuba –, ou l’on pratique le dépistage intensif couplé à la recherche systématique des partenaires –, la prévalence du VIH est beaucoup plus basse que dans les pays voisins. Ces stratégies ont des points communs essentiels: Tout d’abord des mesures de prévention ciblées et basées sur une bonne connaissance des facteurs associés à l’épidémie Ainsi qu’une communication extensive et un engagement politique fort Ces facteurs sont sans doute les clés du succès de toute intervention. Nous allons détailler maintenant le dernier exemple des méthodes de prévention: la circoncision. Cuba: Dépistage du VIH et recherche des partenaires En 2005, la prévalence du VIH était 10 fois moins importante que dans d’autres pays des Caraïbes. Leçons : Intervention ciblée Engagement politique 15

Circoncision (MC) Étude écologique (Afrique) (Bongaarts et al., AIDS 1989) : Taux de MC>80%: VIH<6% Bénin Sénégal Cameroun Kenya DRC … Taux de MC<40%: VIH>15% Zimbabwe Swaziland Botswana Afrique du Sud Lesotho Namibie Une étude écologique a montré une corrélation géographique entre le taux de circoncision masculine et la prévalence au VIH, comme on peut le voir sur ces graphiques Adultes (15 - 49 ans ) séropositifs 20,01% - 28,0% 10,01% - 20,0% 5,01% - 10,0% < 5,0% 16

Trois études contrôlées randomisées Plausibilité biologique VIH-1 cible les cellules du prépuce (surface mucosale interne) Pénis non circoncis Pénis circoncis Puis 3 essais cliniques dont l’essai ANRS 1265 conduit dans le bidonville d’Orange Farm en Afrique du Sud ont démontré l’efficience de cette méthode et – une réduction du risque d’acquisition hétérosexuelle du VIH chez les hommes circoncis d’environ 60%, ce qui represente une efficience moyenne. L’explication vraisemblable de cet effet est que la circoncision réduit le risque d’acquisition car elle consiste en l’ablation du prépuce, dont la surface interne contient des cellules cibles du VIH. Homme HIV – Femme HIV + MC (-60%) 17

VIH (%) et circumcision ‘Circoncis’ sans prépuce ‘Circoncis’ avec Non circoncis PRR=0.48 p=0.002 20.1% 9.5% PRR=0.93 p=0.73 18.8% 20.2% 20 25 15 10 5 Cet effet de la circoncision est bien biologique. Dans une étude transversale menée à Orange Farm –, il a été observé qu’environ 50% des hommes se disant circoncis avait un prépuce. Ceci est dû au fait que les hommes ayant été initiés traditionnellement se disent circoncis – alors que cette initiation ne s ’accompagne pas nécessairement de l’ablation du prépuce. Comme le montre ce graphique, l’effet de la circoncision sur la réduction du VIH est bien liée à l’ablation du prépuce et non pas à l’initiation. OR=0.42 p=0.002 & AOR=0.43 p=0.007 (age, groupe ethnique, statut marital, LNP) 18

Circoncision: Acceptabilité et Acceptation en Afrique Sub-Saharienne 2006: Revue de 13 études d’acceptabilité dans 9 pays sub-sahariens à faible prévalence de MC Hommes non circoncis (pour eux même): 65% (29-87%) Femmes (pour leur partenaires): 69% (47-79%) Hommes pour leurs fils: 71% (50-90%) Femmes pour leurs fils: 81% (70-90%) Westercamp et al., AIDS Behavior 2006 L’acceptabilité de la circoncision masculine dans les pays sub-sahariens à faibles taux de circoncision a été démontrée par une revue de 13 études. 2/3 des hommes sur le continent Africain sont circoncis –, donc on peut anticiper une bonne acceptation de la méthode parmi la population cible –. Celle-ci a été estimé à environ 60% dans une communauté majoritairement non-circoncise d’ Afrique du Sud. . En Afrique du Sud (Orange Farm), parmi les ‘non circoncis’ : Acceptation 59.1% (55.8 – 62.4%) 511/864 19

Williams et al. PLoS Med 2006 3(7): e262. Impact potentiel de la circoncision sur l’infection à VIH en Afrique Sub-saharienne Durant les 10 prochaines années, en Afrique Sub-Saharienne, MC pourrait prévenir: 2.0 (1.13.8) million de nouvelles infections à VIH (♂ et ♀) 0.3 (0.20.5) million de décès prématurés (♂ et ♀) Pour les 10 années suivantes : 3.7 (1.97.5) million de nouvelles infections à VIH (♂ et ♀) 2.7 (1.55.3) million de décès prématurés (♂ et ♀) 5 à 15 circoncisions effectuées pour prévenir 1 infection à VIH (UNAIDS/WHO/SACEMA 2009). Autres études avec des conclusions similaires Williams et al. PLoS Med 2006 3(7): e262. Les seules régions d’Afrique où les hommes ne sont généralement pas circoncis sont l’Afrique Australe et l’Afrique de l’Est. Une étude de modélisation a calculé que la généralisation de la circoncision à cette Afrique Australe et de l’Est pourrait prévenir des millions de nouvelles infections et des millions de décès prématurés dans les vingt prochaines années. 20

Est-ce une intervention recommandée? 2007: WHO-UNAIDS Consultation internationale Recommandation du 28 March 2007: La circoncision masculine doit maintenant être reconnue comme une mesure efficace de prévention du VIH    ... dans les pays de forte prévalence du VIH et de faible prévalence de la circoncision. La circoncision comme méthode partielle de prévention du VIH est reconnue et recommandée par les institutions internationales. Des activités de recherche opérationnelle et de généralisation sont actuellement en cours au niveau national dans 13 pays d’Afrique Australe et de l’Est. 21

Exemple d’une étude d’efficacité Étude de phase- 4: ANRS-12126 (2007-2012) propose une circoncision médicalisée gratuite pour tous les hommes > 15 ans résidant à Orange Farm (Afrique du Sud). Acceptation? Effet sur le VIH (hommes et femmes)? Comportement à risque? Utilisation du préservatifs? MC est-elle efficace dans des conditions du monde réel? Autre études d’efficacité en cours en Afrique du sud, Kenya, Ouganda… Une étude de Phase 4 –, d’efficacité –, est actuellement en cours à Orange Farm –. Cette étude propose une circoncision médicalisée gratuite à tous les résidents masculins âgés de plus de 15 ans: Elle va permettre d’évaluer entre autres – l’acceptation de l’intervention –, ainsi que son effet sur l’infection à VIH et le comportement sexuel. Il sera alors possible de déterminer si cette méthode est efficace dans les conditions du monde réel 22 22

Conclusion Problème de santé publique: le VIH dans les pays à faibles revenus Méthodes: Approche pluridisciplinaire Épidémiologie Économie de la santé Sciences sociales Biologie Biomathématique Virologie  Meilleure compréhension Interventions Généralisation En conclusion, l’approche multidisciplinaire est essentielle pour comprendre l’épidémie et donc découvrir des moyens de efficace de prévention. Cette démarche nécessite des essais randomisés qui doivent être conduits relativement rapidement pour déterminer l’efficience de ces moyens de prévention. Cependant de nombreux autres facteurs doivent être étudiés et pris en compte comme son efficacité, son acceptabilité, sa pertinence, son coût et faisabilité, l’engagement politique. L’exemple de la prévention de la transmission mère-enfant et de la circoncision démontre la complexité de passer de la preuve expérimentale à un effet sur l ’épidémie. 23