Atelier co-infections VIH-VHC Cas cliniques Atelier co-infections VIH-VHC Bordeaux, septembre 2013 I Pellegrin – L Piroth

Cas clinique 1

Cas clinique 1 Patient né en 1969 Antécédents – HDLM: Notion de RCH non traitée Syphilis en décembre 2012 VIH Séropositivité VIH diagnostiquée en avril 2011 (sérologie négative en février 2011 Mai 2011: Pas de manifestations cliniques de primo-infection Premier bilan 600 CD4 (29%), CV VIH 4,80 log10 copies/ml Stade CDC A1 IgG VHA négatifs Sérologie VHB négative Sérologie VHC positive, ARN VHC négatif TPHA 1/5120, VDRL 1 / 2

? Cas clinique 1  pas d’instauration de traitement antirétroviral Juin 2011 CD4 466 (34%), CV VIH 5,73 PCR ARN VHC négative Sept 2011 CD4 469 (34%), CV VIH 5,12 Déc. 2011 CD4 363 (37%), CV VIH 5,03 ASAT 205 UI/l, ALAT 731 UI/l (normales auparavant) ?

? Cas clinique 1 Sérologies VHA et VHB toujours négatives PCR ADN VHB négatif Sérologie VHE (IgM) négative CMV positif en IgG TPHA 1/5120, VDRL 1 / 2 PCR ARN VHC + A posteriori neg en sept 2011 Notion d’exposition très à risque en octobre 2011 Génotype VHC 1a Polymorphisme IL28B rs 12979860: C/C Quelle attitude mi décembre 2012? ?

Evolution spontanée de l’hépatite Mono-infection VHC et clairance femme Âge jeune HC aigüe symptomatique +++ (réponse immunologique CD4 CD8) Transaminases, bilirubine élevées Pente rapide de décroissance de l’ARN-VHC Co-infection VHC-VIH: idem CD4+ élevés 6

Evolution spontanée de l’hépatite Polymorphisme de l’IL-28 Taux sérique d’IFNλ selon le génotype IL28 (rs12979860) Langhans, J Hepatol 2011 % patients achieving spontaneous clearance 6,1 24,4 64,2 10 20 30 40 50 60 70 T/T (n = 2/33) C/T (n = 22/90) C/C (n = 43/67) All. mineur Taux IFNλ (pg/ml) All. majeur All. mineur Taux IFNλ (pg/ml) IFN-lambdas are mainly produced by DCs in response to viral proteins or toll-like receptor (TLR) agonists [15–19]. IFN-lambdas trigger the same signalling pathways as type I IFNs ultimately resulting in phosphorylation and nuclear translocation of IFNstimulated regulatory factor 3 (IRF-3) to induce expression of IFN-responsive genes [18,20,21]. Thus, IFN-lambdas can inhibit the replication of various viruses [13,14,22] including hepatitis B virus and HCV [23–26]. In particular, IFN-lambdas may play a pivotal role in the antiviral response against HCV, because polymorphisms in close proximity to the IL-28B gene have recently been linked to the outcome of HCV infection during spontaneous and treatment induced elimination of HCV (A). IL-29 serum levels of patients with different outcomes of HCV infection. IL-29 serum levels were significantly lower in carriers of a rs12979860 T allele (B). Analysis of serum levels between the study groups shows that IL-29 serum levels were markedly lower in patients with chronic hepatitis C (n = 60) than in individuals who spontaneously resolved from HCV infection (n = 29) and healthy controls (n = 26) (C). Patients with acute hepatitis C (n = 19) showed IL-29 levels intermediate between chronic hepatitis C and normal controls. Differences in IL-29 serum levels between patients with chronic hepatitis C and subjects who had spontaneously resolved their HCV infection were also evident when patients were stratified with respect to rs12979860 genotypes Individual IL-29 serum levels in 12 patients, who resolved acute hepatitis, and seven patients, who became chronic, varied considerably during the first 6 months of acute HCV infection but IL-29 levels were consistently higher in those patients who subsequently spontaneously resolved their infection than in patients who progressed to chronic infection. These findings suggest that low IFN-lambda levels may predispose patients to chronic HCV infection and that the rs12979860 C allele may contribute to viral clearance because it is linked with increased IFN-lambda production. This hypothesis is further supported by our serial measurements in patients with acute hepatitis C infection, which confirmed the effect of the rs12979860 C allele on IL-29 serum levels and also provided evidence that high IL-29 peak serum levels during the acute phase are associated with a self-limited course of HCV infection. The rs12979860 T/C polymorphism is upstream of the promoter region for the IL-28B gene as well as the IL-28A and IL-29 genes and in principle can affect all three IFN-lambda genes. Thus, the rs12979860 T/C polymorphism may be a surrogate marker of altered promoter activity in this particular region. IL-28B has the greatest relative antiviral activity among the IFN-lambda family [34], and unfortunately we could not differentiate between IL-28A and IL-28B due to the cross-reactivity of our capture antibody. However, IL-29 is probably still the major biologically relevant IFN-lambda, because its high abundance over IL-28A/B in serum is quite likely to compensate for the twofold higher intrinsic activity of IL-28B. Finally, down-regulation of IFN-lambda may be a feature in multiple chronic viral infections. IFN-lambda production during chronic hepatitis C might be impaired in an analogous fashion due to interactions of HCV viral antigens with DCs. Therefore, we studied IL-29 production in DCs after exposure to HCV antigens and found that exposure of DCs to HCV E2 and NS3 resulted in reduced IL-29 secretion in response to TLR3 and RIG-I stimulation with poly I:C. Our study demonstrated high IFN-lambda serum levels to be prevalent in major allele and to be associated with a favourable outcome of HCV infection confirming important antiviral properties of type III IFNs. Furthermore, our in vitro findings suggest that HCV has evolved mechanisms to attenuate production of type III IFNs by DCs in a similar fashion as production of type I IFNs. Downregulated IFN-lambda may have further importance for the overall antiviral immune response in HCV infection, since in addition to the potent antiviral activity, IL-29 is an immunomodulator downregulating IL-13, so that the TH1/TH2 balance is shifted towards greater efficiency of adaptive antiviral immune responses. All. majeur Allèle majeur associé à la résolution spontanée de l’hépatite chez les mono- et les co-infectés Allèle majeur associé à un taux d’IFNλ sérique significativement plus élevée Stratification des patients selon génotype IL28: Différences ++ de niveau d’IFNλ sérique entre évolution vers HCV chronique versus spontanément résolutive 7 7

Evolution spontanée de l’hépatite Réponses CD4+ et CD8+ spécifiques robustes Réponse CD8+ cytotoxique robuste Dirigée contre plusieurs épitopes dominants présentés par différents CMH classe I Réponse CD4+ helper spécifique robuste CLAIRANCE SPONTANEE PERSISTANCE Titre viral W8>W2 (avant le début de la maladie hépatique=ALAT), suggérant l’infection n’est pas controlée malgré la destruction des cellules infectées. Le virus est controlé par des mécanismes non cytolytiques: la virémie baisse alors que les ALAT baissent aussi Détection CD8+ spécifiques // ALAT indiquant une agression hépatique immune Détection retardée: 6-8 semaines// clairance (pas ou peu de priming pdt la phase aigüe) HLA classe I/ clairance: A3, B27, Cw*01 HLA classe II/ clairance: DRB1*1101, DQB1*301 HLA classe I/ persistance: B7 Thimme R, J Exp Med 2001

Evolution spontanée de l’hépatite Réponses CD4+ et CD8+ inhibitrices IL10, TGF-ß…. A multivariate analysis indicated that the absence of anti-HCV TGF-b+ cells was clearly associated with recovery (OR 17.5; 95% CI: 1.9–159.5), while no association was observed with the IL-28B polymorphism (OR 1.0; 95% CI: 0.1–9.0). As expected, recovery wasmore likely among patients receiving anti-HCV treatment (hazard ratio: 5.4; 95% CI: 13–22.1). After adjusting for treatment, patients without anti-HCVTGF-b-producing T cellsweremore likely to recover (HR 6.5; 95% CI: 1.4–29.2). The IL-28B polymorphism did not add to the predictive value of the anti-HCV TGF-b+ cells alone. Harfouch S et al, J Hepatol 2012 9

Comparaison de la restauration immune anti-VHC chez les patients traités précocément versus tardivement par IFN Early alpha interferon (IFN-) therapy against hepatitis C virus (HCV) rescues polyfunctional, virusspecific memory CD8 T cells, but whether immune restoration is possible during late therapy remains controversial. We compared immune restoration of HCV-specific memory T cells in patients who cleared HCV infection spontaneously and following early or late IFN therapy. Multifunctional CD4 and CD8 memory T cells were detected in spontaneous resolvers and in individuals treated early following an acute infection. In contrast, limited responses were detected in patients treated during chronic infection, and the phenotype of HCV-specific cells was influenced by autologous viral sequences. Our data suggest that irreversible damage to the HCV-specific memory T-cell response is associated with chronic HCV infection. Our results suggest that both HCV-specific CD4 and CD8 T cells become persistently defective with prolonged infection. Nevertheless, there is a narrow window of time early during the acute phase when some functional aspects of the HCV-specific T-cell response might be rescued or preserved. Early therapeutic intervention during this period and subsequent viral clearance seems to prevent T-cell exhaustion, as is seen with chronic hepatitis C, thereby allowing their development into long-lived memory T cells. Similarly, variations in viral sequences leading to loss or diminished recognition of the autologous viral sequence by T cells decrease T-cell exhaustion and permit such T cells to develop into a functional memory T-cell pool. Our data suggest that adaptive immunity can be preserved when IFN therapy is initiated early, and although, in general, frequencies of HCV-specific memory T cells continue to decline, there is a selection for polyfunctional and longlived memory T cells. In contrast, irreversible damage and exhaustion of virus-specific memory T cells precipitates with chronic HCV infection. The question of whether immune restoration during antiviral treatment of acute hepatitis C is a cause or effect of an enhanced response to therapy remains unresolved. It is possible that such enhanced quality of the immune response may play a role in instigating viral clearance, but we favor the hypothesis that the reconstitution of memory T cells is an effect of viral clearance. Our data also suggest that there could be minor differences between natural memory and therapy-reconstituted memory T cells, and whether they would have the same protective capacity upon reexposure to the virus requires further investigation. Limited proliferation of HCV-specific CD4 and CD8 T cells in HCV patients achieving SVR following late therapy (C-SVR) compared to patients who resolved following early IFN therapy (ASVR) or who resolved spontaneously (SpR). Cumulative data from CFSE proliferation assays performed on the different patient groups are represented as stimulation indices (SI) in response to different HCV peptide pools in CD4 (A) and CD8 (B) T cells. *, P 0.05; **, P 0.01 (Mann-Whitney U test). PBMCs (2.5 106) were stimulated with HCV peptide pools at 1 g/ml of each peptide for 6 days. IL-2 was added at the end of day 3 at a concentration of 20 IU/ml. The dashed line represents the cutoff for positive responses (SI 2). CD4 et CD8 mémoires multifonctionnels détectés chez les patients qui présentent une résolution spontanée et chez les patients SVR traités au cours de l’infection aigue. Les dommages du compartiment CD4+ surviennent très précocément, progressent avec la persistance de la virémie, difficilement réversibles Réponse mémoire limitée chez les patients traités en phase chronique. Fenêtre en phase aigue où le traitement préserve la RI adaptative Schulze zur Wiesch, J Exp Med 2012 Abdel-Hakeem, J Virol 2010

HEPATITE C AIGUE ET INFECTION PAR LE VIH Qui traiter ? Si contamination récente (≤ 3 mois) et/ou IL28B C/C: Si contamination plus tardive: traiter Comment traiter ? Bithérapie standard interféron pégylé + ribavirine (taux de réponse ~ 80%) Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH Rapport 2013

HEPATITE C AIGUE ET INFECTION PAR LE VIH Vers un score prédictif affiné ? 136 patients caucasiens autrichiens ayant présenté une hep C aiguë

HEPATITE C AIGUE ET INFECTION PAR LE VIH Est-ce une stratégie efficace? Période inclusion: 2004-2010!!! – inclusions arrêtées à 132/150

HEPATITE C AIGUE ET INFECTION PAR LE VIH Est-ce une stratégie efficace? 37/55 28/52 18/25 Ttt immédiat Ttt différé (incluant 11 clairances spontanées et 17 post ttt)

HEPATITE C AIGUE ET INFECTION PAR LE VIH Est-ce une stratégie efficace ?

HEPATITE C AIGUE ET INFECTION PAR LE VIH Vers …… ? Attitude dépendant de la probabilité « résiduelle » de clairance spontanée du VHC au temps donné De la probabilité de réponse au traitement anti-VHC en fonction du délai d’évolution depuis la contamination  si réduction de la différence attendue entre probabilité de réponse avec traitement précoce vs tardif  diminution du « coût »/risque lié à l’attente avant traitement Mais dépend de la faisabilité de ces nouveaux traitements Une seule étude dans le contexte aigu avec telaprevir (CROI 2013) – 40 patients inclus, 20 traités Taux RVS 82% après traitement 3 mois

Cas clinique 1 Contrôle de la cinétique: CV VHC stable en janvier 2012 (6,57 log10 UI/mL) Décision de débuter le traitement anti-VHC d’abord Bithérapie PEG-IFN a2a 180 ug/sem + riba 1200 mg/jour PCR ARN VHC 5 semaines après début du traitement indétectable (<15 UI/mL) Idem à M3 CD4 à M3: 285 (33%); CV VIH = 4,22 log10 copies/ml ?

? Cas clinique 1 Introduction du traitement ARV à M3 (ATZ/r + TVD) Intolérance majeure avec apparition après 10 jours d’aphtes buccaux+++ + pharyngite, difficultés d’alimentation et perte de 6 kgs en 1 mois (poids stable jusque là) ?

Cas clinique 2

Cas clinique 2 Patient né en 1962 Antécédents – HDLM: Hépatite chronique C diagnostiquée en 1994, post transfusionnelle sur AVP, traitée par PEG-IFN a2b et ribavirine en 2002 pdt 10 mois interrompu sur asthénie malgré décroissance des doses – répondeur partiel? Infection par le VIH découverte en 2003 sur encéphalite VIH et AEG avec CD4 à 30 Mis sous trithérapie ARV  amélioration clinique importante / CV VIH indétectable

Cas clinique 2 CD4 remontant progressivement à 250/mm3, CV VIH indétectable sous ATZ/r - TVD Evaluation fin 2010 sous ce traitement Fibrotest F3-F4 Fibroscan 15,5 kPa PBH A2 F4 ?

CO-INFECTION VIH-VHC Bilan initial Evaluation de la fibrose en première intention par méthodes non invasives Deux méthodes différentes sauf si suspicion de cirrhose où élastométrie impulsionnelle seule suffit si la valeur mesurée est supérieure à 14,5 kPa * la concordance s’évalue en fonction de la question posée ; il est admis en règle générale que les tests sont concordants lorsque l’écart des deux estimations de la fibrose est inférieur ou égal à un Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH Rapport 2013

Réponse au traitement par PEG-IFN-RBV PEG-IFN et Ribavirine Répondeurs nuls Echappement Rechute Répondeurs partiels > 2 log Répondeurs prolongés 25

Cirrhotiques répondeurs nuls Efficacité de la trithérapie en fonction de la réponse au traitement antérieur 100 75-83[1,2] 80 68-75[3,4] 53-62[3-4] 60 52-59[1,2] RVS (%) 40 29-38[1,6] 20 14[5]* Rechuteurs Naïfs caucasiens Naïfs AA Répondeurs partiels Répondeurs nuls Cirrhotiques répondeurs nuls 1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 3. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. 6. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

CO-INFECTION VIH-VHC Qui traiter? Concertation pluridisciplinaire Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH Rapport 2013

CO-INFECTION VIH-VHC Quel traitement choisir? Trithérapie (avec bocéprévir ou télaprévir) Patients infectés par un génotype VHC 1, naïfs de traitement anti-VHC en l’absence de facteurs prédictifs de bonne réponse en échec d’un traitement antérieur de type rechuteur ou répondeur partiel Bithérapie interféron pégylé - ribavirine Patients infectés par un génotype VHC 1 naïfs de traitement anti-VHC, et ayant tous les facteurs prédictifs de bonne réponse : (polymorphisme IL28B CC et charge virale VHC < 600000 UI/ml et score de fibrose ≤ 2) Patients infectés par un génotype VHC 2, 3, 4 naïfs de traitement anti-VHC Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH Rapport 2013

CO-INFECTION VIH-VHC Quelles interactions avec le traitement antirétroviral?

? Cas clinique 2 Imagerie (IRM) pas de HCC AFP normale FOGD: pas de signes d’HTTP CV VHC 6,48 log10 UI/mL Début d’un traitement par telaprevir 750 mg x 3/j, riba 1200 mg/j, Peg-IFN a2a 180 ug/sem Ribavirinémie M1 4,06 mg/l CV VHC J15 2,60 log10 UI/mL CV VHC M1 48 UI/mL CV VHC M2 <20 UI/mL (mais détectable) M2: éruption des extrémités (mains +++) sous formes de micro-kystes et de bulles ?

CO-INFECTION VIH-VHC Quelle surveillance pharmacologique sous trithérapie anti-VHC? Bithérapie interféron pégylé - ribavirine Dosage de la ribavirinémie recommandé en particulier pour les infections VHC de génotype 4, en visant une concentration > 2 µg/ml à S4 (voire 2,5 à 3 µg/ml si réponse virologique suboptimale à S4 et S12) en cas de toxicité hématologique ou suspicion d’inobservance Trithérapie (avec bocéprévir ou télaprévir) Dosage de la ribavirinémie non recommandé car insuffisance de données éventuellement si toxicité hématologique ou suspicion d’inobservance Dosage des IP du VHC non recommandé, en l’absence de valeurs cibles définies à envisager en cas d’interaction médicamenteuse ou en cas d’évènement indésirable, pour incrémenter les données de pharmacovigilance Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH Rapport 2013

Tests de quantification de l’ARN VHC 32

SVR en fonction du statut de l’ARN VHC 33

Cas clinique 2 Avis dermatologique: porphyrie cutanée tardive en rapport avec l’hépatite C (confirmée par dosages urinaires et sanguins) (+ xérose cutanée)  poursuite du traitement anti-VHC inchangé CV VHC M3 33 UI/mL CV VHC M4 36 UI/mL CV VHC M6 36 UI/mL ?

HCV chronique Polymorphisme de l’IL-28 pas seulement… Fig. 5 Treatment response to PEG-IFNa-2a with or without RBV according to the Core 70 mutation (wild-type versus mutant Core 70) Shuhei Nishiguchi et al. Relevance of the Core 70 and IL-28B polymorphism and response-guided therapy of pegIFNa-2a/RBV for CHC of Genotype 1b: a multicenter randomized trial, ReGIT-J study. J Gastroenter 2013 35

Valeur prédictive de la RVR sur la SVR 36

- même si RVS12 très fortement prédictive de la RVS24 CO-INFECTION VIH-VHC Quelle surveillance virologique sous trithérapie anti-VHC? Evaluation de la réponse au traitement 24 semaines après son arrêt (RVS24) - même si RVS12 très fortement prédictive de la RVS24

Monitoring fréquent de l’ARN VHC permet de détecter l’échec du traitement et la résistance →ARN VHC à S2 et S4 V36M+R155K 2 4 6 8 10 12 Semaines Arrêt du traitement Mutations de résistance + mutations compensatoires  augmentation du fitness viral Persistance du virus muté après l’arrêt du traitement // augmentation du fitness (WT) Options thérapeutiques futures? Santé Publique: transmission de virus résistants Pas de réservoirs (cycle de réplication du VHC entièrement cytoplasmique) 38 38

Choix du seuil de positivité de l’ARN VHC pour les règles d’arrêt

Règles d’arrêt: analyse rétrospective des essais de phase III-TVR Aucun pt avec HCV RNA > 1000 IU/mL à S4 (n = 25) ou S12 (n = 12) n’a de SVR Analyse des cinétiques virales des pts avec HCV RNA > 1000 IU/mL à S4 23/25 atteignent le nadir ARN VHC avant S4 Chez la plupart des pts, ARN VHC remonte par rapport au nadir à S4 Emergence de variants à haut niveau de résistance au TVR chez la majorité des pts avec HCV RNA > 1000 IU/mL à S4 Tx Naive (n = 14) Tx Experienced (n = 11) 108 108 107 107 106 106 105 105 HCV RNA, IU/mL 104 104 103 103 102 102 10 10 2 4 6 8 10 12 2 4 6 8 10 12 Wks on Treatment Wks on Treatment HCV NS3/4A Variant Level of TVR Resistance Tx-Naive Pts With HCV RNA > 1000 IU/mL at Wk 4, n (n = 14) Tx-Exp’d Pts With HCV RNA > 1000 IU/mL at Wk 4, n (n = 11) V36M + R155K High 12* 8 A156S/T/V 1 R155K Low 2 Wild type None Adda et al. Clinical Gastroenterology and hepatology 2013;11:193-195. *1 patient had R155K present at baseline. 40

SVR 12 = SVR 24? Co-infectés VIH-VHC PARADIGM Russell Fleisher FFDA; Dieterich DT, et al. AASLD 2012; Abstract 809 41

Cas clinique 3

Cas clinique 3 Patient né en 1963 Antécédents – HDLM: Infection par le VIH découverte en 1989 SIDA en 1993 (MAC)  début traitement ARV Indétectable à partir de 1999 sous Ritonavir + didanosine + epivir Cardiovasculaires (fumeur jusqu’en 2000) IDM en avril 2000 en latéral  angioplastie Angor instable en 2011  2 nouveaux stents Plaques athéromateuses non sténosantes (carotide notamment) Osseux : ostéopénie à la DMO

? Cas clinique 3 Hépatite C chronique Génotype 4c/4d Traitement entre juin et nov 2002 par PEG-IFN a2b 1ug/kg/sem + ribavirine 800 mg/j Arrêt car réponse partielle + syndrome dépressif (pas d’anémie) Réplication VHC oscillant dans le temps entre 5,5 et 7,0 log10 UI/mL Réévaluation histologique PBH en 2002 A2 F2 Fibrotest 2010 F3-F4 Fibroscan 2010 5,2 et 6,8 kPa Transaminases quasi normales sur les 2 dernières années CV VIH indétectable sous fAPV/r TVD, CD4 560 (47%) ?

Cas clinique 3 Début d’un traitement par riba 1600 mg/j, Peg-IFN a2a 180 ug/sem (poids 80 kgs), après réévaluation cardio et psy notamment Ribavirinémie M1 2,71 mg/l et M2 3,05 mg/l CV VHC J0 6,97 log10 UI/mL CV VHC M1 3,75 UI/mL CV VHC M2 <20 UI/mL (mais détectable) CV suivantes indétectables ?

Co-morbidités liées à l’inflammation dans l’infection VHC Par analogie au VIH, retentissement de l’infection par le VHC dans la Pathologie cardiovasculaire Pathologie neurocognitive Pathologie osseuse Indépendamment des manifestations extra-hépatiques de l’hépatite C des conséquences de la cirrhose ou de l’insuffisance hépato-cellulaire sur d’autres organes 46

Augmentation des événements cardiovasculaire dans une population VHC + National, electronically retrieved cohort of HCV-infected veterans (ERCHIVES) National cohort of HCV-infected veterans from the VA National Patient Care Database, 170 000 U.S. veterans over a 5-year period Infection par le VHC associée à une augmentation de 27% de l'incidence des événements cardiovasculaires définis comme l'infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, ou un pontage aorto-coronarien ou angioplastie coronarienne Butt AA, et col. Hepatitis C virus infection and the risk of coronary disease. Clin Infect Dis 2009; 49(2): 225–232. 47

VHC associé à l’épaississement de l’intima-média carotidienne, indépendamment des facteurs de risque d'athérosclérose. 4784 patients (3197 hommes, 1587 femmes), 24–86 ans 605 (14%) épaississement de l’intima-média carotidienne 104 (2.2%) VHC + VHC + plus fréquent chez les patients ayant des plaques carotidiennes [3·7%] vs sans plaque: [1·7%] Idem pour épaississement de l’intima-média : ([6·3%] vs [1·6%]. Ishizaka N, et al. Association between hepatitis C virus seropositivity, carotid-artery plaque, and intima-media thickening. Lancet 2002; 359(9301): 133– 135. Luigi E. Adinolfi et col. Chronic HCV infection is a risk of atherosclerosis. Role of HCV and HCV-related steatosis. Atherosclerosis 221 (2012) 496–502 48

VHC et lésions myocardiques 217 patients consécutifs (âge moyen : 57±9 ans) ayant une infection chronique par le VHC (104 hommes et 113 femmes) Critères d’exclusion : hépatite auto-immune, cirrhose biliaire primitive, abus d'alcool (consommation d'alcool de plus de 20 g par jour pendant plus de 5 ans), et consommation de drogues, cardiopathie ischémique ou valvulaire. Score de sévérité (SS) : Les images scintigraphiques ont été interprétées indépendamment par 2 examinateurs expérimentés sans connaissance des résultats cliniques. Le score de sévérité totale a été calculée comme la somme de toutes les anomalies de perfusion. Mye SS chez les sujets sains = 1,2 ± 0,7 (extrêmes: 0-2). SS >= 3 points défini comme anormale. Anomalies de perfusion myocardique : retrouvés dans 87% des patients atteints d'hépatite chronique C Amélioration avec l'éradication virale avec traitement par l'IFN. Shigeo Maruyama et col. Myocardial injury in patients with chronic hepatitis C infection. Journal of Hepatology 2013; 58:11–15 49

VHC et modifications des marqueurs de l'inflammation et de la dysfonction endothéliale Etude rétrospective 69 patients VIH/VHC traités par IFN/RBV Groupe contrôle : 47 sujets infectés par le VIH L'éradication du VHC réduit l'activation immunitaire ainsi que des marqueurs de l'inflammation et de la dysfonction endothéliale. Marıa Guzman-Fulgencio et col. Sustained virological response to interferon-a plus ribavirin decreases inflammation and endothelial dysfunction markers in HIV/HCV co-infected patients J Antimicrob Chemother 2011; 66: 645–649 50

VHC et densité minérale osseuse Cohorte prospective de patients mono-infectés par le VHC, n= 69 41% d’hommes avec un âge moyen de 53,6 ans Densité minérale osseuse (DMO) évaluée par DEXA scan. Objectif: Evaluer lien entre la DMO et la maladie hépatique (fibrose évaluée par marqueurs non invasive FIB-4). Résultats Z et T score (rachis) significativement inférieurs à ceux des sujets sains (p <0,001). Niveau d’ostéoporose (patients âgés de 45-54 ans) significativement plus élevé que celui du groupe témoin (p = 0,011). Association inverse entre la DMO et la fibrose hépatique Lin JC, et al. Association between chronic hepatitis C virus infection and bone mineral density. Calcif Tissue Int. 2012 Dec;91(6):423-9. 51

VHC et troubles neurocognitifs Environ 50% des patients infectés par le VHC se plaignent de symptômes neuro-psychiatriques (sensation d’être dans le brouillard, faiblesse, fatigue, atteinte de la qualité de vie, quelle que soit la sévérité de la maladie hépatique). Deux hypothèses ont été avancées: Effet direct neurotoxique du virus Pénétration dans le cerveau en infectant les cellules mononucléées du sang périphérique, qui sont des précurseurs de la microglie et pourrait agir comme un "cheval de Troie » Très faible réplication des quasi-espèces dans le cerveau et ARN-VHC indétectable dans le liquide céphalo-rachidien Pas de corrélation entre ARN-VHC et déficience cognitive chez les patients infectés par le VHC Inflammation systémique ou locale Niveaux élevés d'IL-6 associés à des troubles de l'apprentissage spatial et la mémoire. Sur des modèles animaux, l’augmentation de IL-1 et IL-6 sont associés à des niveaux accrus de ces cytokines dans le cortex préfrontal et l'hippocampe In vitro : de petites quantités de VHC dans le cerveau peut être à l’origine d’une réaction inflammatoire locale (activation macrophagique par le VHC et induction de TNF-α et d'IL-8). Activation des macrophages du cerveau/microglie dans le tissu cérébral d'autopsie de patients infectés par le VHC Senzolo M, et al. Neuropsychological alterations in hepatitis C infection: the role of inflammation. World J Gastroenterol 2011;17:3369–3374. 52

Amélioration des fonctions neurocognitives sous traitement anti-VHC 15 patients non cirrhotiques VHC positifs vs 7 contrôles VHC Spectroscopie par résonance magnétique avant, pendant et après le traitement par peginterferon/ribavirine. N-acetylaspartate (NAA), la choline (Cho), le myo-inositol (MI), et la créatine (Cr), acquises dans 3 régions du cerveau (cortex frontal et préfrontal gauche et striatum/pallidum/thallamus (système extrapyramidal)). Batterie de tests neuropsychologiques pour évaluer les domaines de l'apprentissage verbal, la mémoire, l'attention, le langage, fonctionnement exécutif et la motricité. Résultats : amélioration du rapport Cho/Cr (striatum) et de du rapport MI/Cr au niveau des noyaux gris centraux chez les patients avec RVS (n=8) Amélioration significative des fonctions neurocognitives Effet bénéfique de l’éradication du VHC sur le métabolisme cérébral et sur ​​certains aspects des fonctions neurocognitives Valerie Byrnes et col. Effects of anti-viral therapy and HCV clearance on cerebral metabolism and cognition. Journal of Hepatology 2012 vol. 56 ; 549–556 53