Unité de Génétique médicale (Pr. Odent) Maladies Génétiques Dr L. PASQUIER Unité de Génétique médicale (Pr. Odent) Hôpital SUD - Rennes

Sommaire Définitions Maladies génétiques Consultation de Génétique Pour la pratique

ADN -> Gènes -> Chromosomes Contexte ADN -> Gènes -> Chromosomes 3.109 pb 30.000 22 autosomes 1 gonosome Organisme diploïde

(Acide Désoxyribonucléique) ADN (Acide Désoxyribonucléique)

Définitions Locus génétique: position spécifique sur l ’ADN Allèle: segment d ’ADN donné à un locus particulier -> Homozygote / hétérozygote Génotype: Constitution génétique d ’un individu Phénotype: ensemble des caractères observés résulte du génotype + facteurs environnementaux

Maladies génétiques (1) Dues à une altération du génome humain (dans toutes les cellules ou une partie = mosaïque) font partie des maladies rares =fréq. <1/2000 Chromosomique Altérations à 2 échelles: Génique

Maladies génétiques (2) A l’échelle du chromosome -> Caryotype Anomalies de nombre Anomalies de structure A l’échelle du gène -> Génétique moléculaire Anomalies de l’ADN nucléaire transmises selon les lois de Mendel (monogénique) -> Autosomique récessif -> Autosomique dominant -> Récessif lié au chromosome X

Maladies génétiques (3) Hérédité multifactorielle: maladies sous la dépendance de facteurs génétiques et environnementaux: Diabète, HTA... ADN mitochondrial: ADN mitochondrie représente 5% ADN total Hérédité maternelle exclusive

Anomalies chromosomiques Habituellement visible sur un caryotype accidentelle Mais anomalies inframicroscopiques (nécessite HR, FISH, CGH…) familiales (si l ’un des parents est porteur d ’une translocation équilibrée)

la translocation équilibrée un caryotype déséquilibré A chaque grossesse, il existe plusieurs possibilités au hasard de transmission de la translocation parentale à l’enfant Autre parent Segment de chromosome en trois exemplaires Segment de chromosome en un seul exemplaire L’enfant récupère un caryotype normal L’enfant récupère la translocation équilibrée L’enfant récupère un caryotype déséquilibré Enfant normal Trisomie partielle

Maladies monogéniques Hérédité AD, AR, Liée à l ’X Quelles conséquences pour la descendance ? -> Conseil génétique Notions : Corrélation génotype-phénotype Hétérogénéité génétique Hétérogénéité phénotypique

SFGH (2002)

Hérédité Autosomique Récessive (1) AA Aa aa

Hérédité Autosomique Récessive (2) Parents hétérozygotes Consanguinité + risque de récidive 25% à chaque grossesse Ex: mucoviscidose, phénylcétonurie,…

Hérédité Autosomique Dominante (1) AA Aa

Hérédité Autosomique Dominante (2) Transmission père - fils spécifique Un parent atteint ou néomutation Notion de pénétrance incomplète, d ’expressivité variable risque de récurrence 50% voire ~ 0% (mosaïque germinale) Ex: Ostéogénèse imparfaite, achondroplasie,…

Hérédité liée au chromosome X (1) XX y Xy

Hérédité liée au chromosome X (2) Récessive liée à l ’X Femmes vectrices - garçons atteints si forme familiale, risque de récurrence 1 garçon sur 2 Ex: hémophilie, Dystrophie musculaire de Duchenne,…

Environnement Syndromique Surdité Génétique 50% Syndromique 30% Surdité Génétique 50% Non syndromique Autosomique dominant (15%) Liée au chromosome X (3%) Autosomique récessif (80%) 70%

Surdités NON syndromiques

Surdités NON syndromiques Autosomique Dominant: DFNA1 – A39 Liée au chromosome X: DFN1- 8 Autosomique Récessif: DFNB1 = Connexine 26 (13q) = 50% surdités congénitales enfant = 40% cas sporadiques = surdité sévère et isolée DFNB1 – B30

Consultation de Génétique Conseil génétique: Facile si pathologie connue Difficile si syndrome rare Le conseil génétique dépend de l’étiologie + Dysmorphologie, syndromologie Médecine Fœtale , diagnostic prénatal Suivi de pathologies: Trisomie 21, PCU,…

Le But Identification de la maladie génétique: explication, déculpabiliser,… Donner un pronostic: prudence… Traitement (rarement) ou IMG Conseil génétique: évaluation risque de récidive Si oui, quels moyens pour le dépister ?

Comment ? Interrogatoire: 2) Examen clinique: ATCD familiaux, arbre généalogique 2) Examen clinique: morphologique, complet (Echo, IRM prénatal) 3) Eliminer les causes non génétiques Infection, vasculaire, toxiques… 4) Examens spécifiques: Caryotype, ADN,… Long, Difficile, Nécessite Collaboration