Pharmacovigilance actualités 2011 V Pinzani-Harter D Hillaire-Buys CRPV Languedoc Roussillon (CRPV-LR)

Historique de la Pharmacovigilance en France 1960 : thalidomide 1980 : base législative 1985 : méthode d’imputabilité 2005 : Bonnes pratiques PV 1986 : coopération OMS 1982 : système actuel 12/6/2011 Déclaration patient 2004 : Nv Décret 1976 : officialisation centres PV 2011 : 31 CRPV 1984 : obligation déclaration / médecins 1995 : Nv Décret déclaration / ts prof de santé 1973-1976 : 6 centres hospitaliers de PV 2

Répartition des 31 centres de Pharmacovigilance en France Amiens Angers Besançon Bordeaux Brest Caen Clermont-Ferrand Dijon Grenoble Lille Limoges Lyon Marseille Montpellier Nancy Nantes Nice Paris (6 centres) Poitiers Reims Rennes Rouen Saint-Etienne Strasbourg Toulouse Tours 3 3

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Les CRPV Unité loco-régionale dans les CHU (territoire d ’intervention défini) Responsable du centre nommé par le ministre de la Santé Missions (article R-5144-7 du Code de la Santé Publique) recueillir systématiquement tous les effets inattendus ou toxiques des médicaments Les documenter, les imputer et les transmettre 5

La pharmacovigilance balance entre les bénéfices d’un médicament 6

Pharmacovigilance et développement d’un médicament CLINIQUE COMMERCIALISATION PHARMACO PRE-CLINIQUE INDUSTRIE Temps PRESCRIPTION DISTRIBUTION PHASE IV VIGILANCES PGR ETUDES EPIDEMIOLOGIQUES Balance B/R CONCEPTION CHIMIE In VITRO MECANISMES ANIMAL LES PHASES LES ESSAIS VIGILANCES des ESSAIS Etudes de Toxicolofgie A.M.M. 7

Effet indésirable Réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou la modification d'une fonction physiologique, ou résultant d ’un mésusage du médicament ou produit ». 8

Effets indésirables graves et inattendus Est grave ce qui : est létal (mortel) met en jeu le pronostic vital entraîne des séquelles déclenche une hospitalisation prolonge une hospitalisation ce que vous jugez comme grave Entraîne fœtopathie ou tératovigilance Est inattendu ce qui n'est pas décrit dans les RCP (résumés des caractéristiques du Produit) soit en fait les monographies du Dictionnaire des spécialités Vidal. 9

Effets indésirables sont de 2 types Effet de type A : attendu Mentionné dans le RCP du produit Relation avec propriétés pharmacologiques donc connus quand EC Dose-dépendant Importance de la Pharmacocinétique Importance des interactions Effet de type B : inattendu Non mentionné dans son type, sa gravité ou sa fréquence dans le RCP Imprévisible (suivi post-AMM) Sans relation avec la dose Rare Peut révéler des facteurs de risque 10

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La déclaration obligatoire Tout médecin, pharmacien, odontologiste ou sage-femme doit déclarer immédiatement au Centre Régional de PharmacoVigilance dont il dépend tout effet indésirable grave ou inattendu susceptible d'être du à un médicament. C'est une obligation légale C'est un devoir de santé publique Mais c'est aussi l'occasion d'établir un dialogue avec un spécialiste du médicament 12

Comment déclarer ? En contactant le correspondant du CRPV En remplissant une fiche CERFA de déclaration Par tel : 04-67-33-67-57 Mail : pharmacovigilance@chu-montpellier.fr , par fax : 04-67-33-67-51 Lettre : CRPV Hôpital Lapeyronie, 191 av doyen Gaston Giraud, 34295 Montpellier cedex 5 On line….Bientôt!! 13

NOUVEAU : 12 juin 2011, déclaration par les patients et associations de patients  Les patients et les associations agréées sollicitées par le patient peuvent déclarer : Les effets indésirables que le patient ou son entourage suspecte d’être liés à l’utilisation d’un ou plusieurs médicaments, y compris lors de la grossesse ou de l’allaitement, Les mésusages, abus ou erreurs médicamenteuses  (avérés ou  potentiels). 14

Déclaration patient Procédure identique pour le patient En contactant le correspondant du CRPV En remplissant une fiche CERFA de déclaration patient Déclaration médicalement validée si signée par le médecin ou dossier médical à l’appui 15

Site internet pour renseigner déclarer…. http://www.chu-montpellier.fr/fr/vigilance/

De la Pharmacovigilance à la gestion de risque  PGR La pharmacovigilance ne se limite pas à la seule détection des signaux et des alertes L’approche s’est modifiée progressivement S’intégrer dans l’évaluation du risque en pré-AMM Garantir la sécurité d’emploi et le bon usage par la surveillance active et orientée des risques dès la mise sur le marché Connaître les conditions réelles d’utilisation et identifier rapidement les pratiques dangereuses 17

Pourquoi surveiller les médicaments ? Tous les médicaments font l’objet d’une surveillance de leurs effets indésirables dès leur mise sur le marché (pharmacovigilance ). En complément de la surveillance habituelle, certains médicaments font également l'objet d'une surveillance particulière soit parce qu’il s’agit d’une nouvelle substance active ou d’une nouvelle classe pharmacologique. soit en raison de la détection de nouveaux signaux de pharmacovigilance pour un médicament déjà commercialisé, qui nécessite une analyse approfondie et la prise de mesures adaptées le cas échéant.

Médicaments sous surveillance renforcée en janvier 2011 La fameuse liste de 77 médicaments Volonté de mieux informer, sans alarmer, les professionnels de santé et le public sur certains médicaments prescrits et utilisés au quotidien. Ces médicaments bénéficient d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) nationale ou européenne. 

La liste au 13-10-2011 La liste actuelle  des médicaments sous surveillance renforcée contient 30 médicaments au lieu de 77 initialement ou classes thérapeutiques  : 12 font l’objet d’une réévaluation de leur rapport bénéfice/risque : Multaq®, Trivastal®, Nexen®, Ferrisat®, les médicaments à base de nitrofurantoïne, Hexaquine®, Protelos®, Alli® et Xenical® (orlistat), Vastarel®, les sirops antitussifs à base de pholcodine et la minocycline. 20

Réevaluation pour risque allergique Exemple du Ferrisat® : Mesures prises : DDL en juin 2010, HAS : nouvel avis le 19/01/2011 : SMR insuffisant, pas d’intérêt de santé publique; expose au risque de mort fœtale en cas d’utilisation chez les femmes enceintes Exemple de la pholcodine : suspicion d’augmentation du risque d’anaphylaxie à la célocurine. EMA 18-11-2011 pas de preuve solide!

Réévaluation pour risques hépatiques Nexen ® (nimésulide) désaccord entre l’EMA et AFSSAPS sur son maintien (toxicité hépatique) Multaq ® (dronedarone) « Une surveillance étroite et régulière des fonctions cardiaque, hépatique et pulmonaire doit être effectuée au cours du traitement par Multaq®. » EMA 18-10-2011 Alli ®, Xénical ® (orlistat) en cours d’étude… Nitrofurantoïne lors de mésusage (traitement >3 mois, hépatites et fibroses pulmonaires).

Réévaluation pour risques cutanés Exemple du Protélos ® : DRESS « Les données de pharmacovigilance montrent la persistance d’effets indésirables graves à type d’accidents thrombo-emboliques veineux, survenant notamment chez des patientes présentant des facteurs de risque, dont l’âge supérieur à 80 ans, et la persistance de DRESS. L’Afssaps, a saisi l’Agence européenne du médicament pour une réévaluation internationale du rapport bénéfice / risque du médicament. » Exemple de la minocycline : DRESS

Réevaluation pour risques cardiovasculaires, pulmonaires Exemple du Protélos ® : augmentation du risque d’AVC Exemple Hexaquine ® : augmentation risques d’arythmies Nitrofurantoïne et fibrose pulmonaire

Réévaluation pour risques neurologiques Trivastal ® : trouble du comportement jeu pathologique Vastarel ® : syndromes parkinsonniens ETC…

8 médicaments sont en cours de retrait ou ont été retirés du marché en 2011 Pioglitazone (Actos®, Competact®)  cancers de la vessie, risque cardiovasculaire Dextropropoxyphène (Di-Antalvic® et Propofan®) Suicide décision européenne Buflomédil (Fonzylane®)  stabilisant de membrane convulsions et dissociation electromécanique en surdosage Equanil®, Mépronizine®  toxicité cardiaque en surdosage Noctran®  composition BDZ longue durée d’action + 2 NL Celance®  valvulopathies Lipiocis®  pneumopathies interstitielles.

27 médicaments, dans le cadre de PGR, font l’objet d’une surveillance renforcée : De nombreux « antidiabétiques » faisant partie des « Incrétino-mimétiques » : Byetta®, Galvus®/Eucreas® Januvia®/Janumet®, Victozia®, Onglyza® Les nouveaux anticoagulants : Pradaxa®, Efient®, Xarelto® Antidépresseurs Valdoxan® AntiVIH : Intelence®, Isentress® Antinéoplasiques : Stelara®, Thalidomide®, Anticorps monoclonaux : Stelara®, Lucentis®, Ilaris® Divers Champix® etc..

Quelques nouveaux médicaments en médecine de ville

PSYCHIATRIE Quétiapine XEROQUEL LP® Neuroleptique “atypique” 3 indications Schizophrénie Épisodes dépressifs peu améliorés par 1 AD Traitement et Prévention épisodes dépressifs chez bipolaires Un peu plus efficace que lithium ? Problèmes méthodologiques dans essais Interactions Métabolisé par CYP 3A4

PSYCHIATRIE Agomélatine VALDOXAN® Agoniste des récepteurs à la mélatonine Pas de comparaison d’efficacité versus imipraminique ou IRS Pas > placebo pour prévenir rechutes Est-ce un antidépresseur ??? Effets Indésirables Hépatotoxicité démontrée (FDA+++) Risque suicidaire Le mécanisme d’action ne doit pas prévaloir sur l’action +++

RHUMATOLOGIE Dénosumab PROLIA® Mécanisme d’action AC monoclonal inhibiteur de Rankl Indication Ostéoporose post-ménopausique Évaluation clinique 1 essai > placebo ! 2 essais vs ac alendronique FOSAMAX® DMO >, mais pas incidence sur fractures cliniques ! Effets indésirables Plus d’endocardites, cancers, eruptions cutanées que placebo Pancréatites, fractures atypiques, retard de consolidation, ostéonécroses de machoire, hypocalcémie, cataractes…

FAUSSE NOUVEAUTE : Prasugrel EFIENT® Antiagrégant plaquettaire Famille du clopidogrel (et ticlopidine) 1 essai avec aspirine versus clopidogrel Dans syndrome coronarien aigu avec angioplastie et prothèse Pas d’effet sur la mortalité totale ni AVC Réduction du risque d’IM non mortel (7,3 vs 9,5%) Mais plus d’Effets indésirables Plus d’hémorragies (2,4 vs 1,8%) Risque cancérigène accru ? Plus d’insuffisances respiratoires, hTA et flutters Déconseillé chez > 75 ans, ASMR V

MERCI pour votre ATTENTION 33