Un tandem essentiel et incontournable Maladies hémorragiques constitutionnelles et acquises Prise en charge thérapeutique Cliniciens,anesthésistes réanimateurs et biologistes spécialisés en hémostase….. Un tandem essentiel et incontournable Du diagnostic à la caractérisation phénotypique pour un traitement approprié

Histoire de Nolan,4 ans………. Douleur du coude droit avec position en flexion et augmentation de volume en fin d’après midi après un goûter d’anniversaire 3eme épisode de ce type; Bras plâtré pendant plus de 4 semaines pour l’épisode précédent Aux urgences,suspicion d’arthrite:ponction intra articulaire 20 cc de sang, arthrotomie Bilan d’hémostase: « effectué le lendemain matin » TCA:33/ 29 TQ/TP:<15% FV:100%,FVII+X:30%,FII:80% Fbg:2,8 g/l Facteur VII <1 %

CHIRURGIE ET MALADIES CONSTITUTIONNELLES DE L’HEMOSTASE Tout acte chirurgical est possible ? Le diagnostic préalable Le traitement approprié en concertation avec le CRTH correspondant Certains actes ont leur spécificité et sont liés à la maladie hémorragique Certains déficits « mineurs » nécessitent un traitement approprié (ex « hémophilie atténuée »)

INTERET DU BILAN D’HEMOSTASE PRE-OPERATOIRE : Doit être précédé d’une évaluation clinique avec les antécédents personnels et familiaux + diagnostic d’une coagulopathie à risque hémorragique + surveillance thérapeutique

COAGULOPATHIES ET SYNDROME HEMORRAGIQUE Maladies de l’hémostase primaire thrombopathies/thrombopénies Purpura punctiforme – ecchymotique Ecchymoses Hémorragies muqueuses, épistaxis, ménorragies Hémorragies digestives Déficits de la coagulation plasmatique Hématomes Hématomes musculaires profonds Hémarthroses Défibrination - coagulopathies de consommation - fibrinolyse Saignement péri-opératoire « en nappe » Hémorragie post opératoire

LE BILAN D’HEMOSTASE EST-IL PREDICTIF D’UN RISQUE HEMORRAGIQUE ? : OUI/NON EST-IL INDISPENSABLE A CERTAINS DIAGNOSTIC ? OUI DOIT ÊTRE ASSOCIÉ À L’ÉVALUATION CLINIQUE. NE DOIT PAS ÊTRE SYSTÉMATIQUE

LE TEMPS DE SAIGNEMENT ET SES LIMITES Ivy : exploration « in vivo » de l’hémostase primaire : Reproductibilité médiocre. Sensibilité insuffisante : Maladie de Willebrand modérée ; Traitement anti-agrégant. Dépend de « l’atrophie cutanée ». Pas de spécificité : Recours à des tests analytiques. Pas de valeur prédictive de l’allongement du T.S. : maladie de Willebrand, anti-plaquettaires… Avenir : P.F.A.100®????

COAGULATION PLASMATIQUE : LE BILAN HABITUEL… En première intention : tests semi-analytiques : T.C.A. Temps de Quick, temps de prothrombine. taux de prothrombine Temps de thrombine ou dosage du fibrinogène. En seconde intention : tests analytiques : Dosage différentiel des facteurs Anticoagulant circulant.

PRINCIPALES CAUSES DES ANOMALIES DE L’HÉMOSTASE Allongement isolé du TS Allongement isolé du TCA Allongement TS + TCA Allongement TCA + TQ Thrombopathies constitutionnelles ou acquises, Maladie de Willebrand Hémophilies Maladie de Willebrand (2N) Auto anti F VIII Anticoagulant circulant Déficit des facteurs du système de contact Déficit en facteur XI Maladie de Willebrand Insuffisance hépatique, AVK Coagulopathie de consommation Déficit constitutionnel en facteur V,II,X Hypofibrinogénémie constitutionnelle Diapo n°6 Dans le bilan de dépistage d’une anomalie de l’hémostase, le rôle du biologiste est primordial. Il doit notamment : • collaborer avec le clinicien, • orienter le diagnostic biologique, • savoir dépister le déficit, • identifier le déficit. Devant une anomalie du bilan d’hémostase, de dépistage, il convient de choisir les tests adaptés : • à un diagnostic étiologique précis, • à l’évaluation d’un risque hémorragique.

MALADIES HEMORRAGIQUES CONSTITUTIONNELLES ET CHIRURGIES Hémophilies et maladie de Willebrand Chirurgie ORL et stomatologie Chirurgie orthopédique Coelioscopie??…. Eviter de drainer ou d’opérer un hématome sauf si compression Rares indications aux ponctions articulaires

Maladies de l’hémostase,quelle chirurgie à risque hémorragique?? Dépend du délabrement tissulaire: traumatologie,orthopédie…. Chirurgie « muqueuse » ORL, stomato, urologie, gynécologie obstétrique….. Chirurgie hépatique : Transplantation : pas de corrélation entre le bilan d’hémostase et le risque hémorragique. Guérison de l’hémophilie en quelques heures….. Fonction de l’étiologie et de l’atteinte hépatique. Ex : hépatite fulminante > cirrhose biliaire primitive.

MALADIE HEMORRAGIQUE CONSTITUTIONNELLE PRISE EN CHARGE thérapeutique Hémostase chirurgicale essentielle:fils résorbables? Limiter le délabrement tissulaire,attention aux gestes invasifs associés ,aux difficultés posturales. Concertation avec le CRTH Hospitalisation plus longue Traitement substitutif « à la chute d’escarre » Traitement substitutif à l’ablation des fils Le traitement substitutif n’empêchera pas « le saignement habituel » inhérent au geste chirurgical

Une hémophilie méconnue peut se compliquer L’HEMOPHILIE Maladie hémorragique rare (1/10 000) Transmission récessive liée a l’X : seuls les hommes sont atteints Les femmes conductrices peuvent être déficitaires avec risque hémorragique post traumatique ou post chirurgical Une hémophilie méconnue peut se compliquer Syndrome hémorragique grave Et déficit fonctionnel

L’HEMOPHILIE UNE TRIPLE DEFINITION Définition clinique Hémorragies « caractéristiques »:Hémarthroses Secondaires ou en 2 temps Définition biologique Déficit en facteur VIII ou en facteur IX De la sévérité du déficit dépend la gravité des hémorragies Définition génétique Transmission récessive liée au chromosome X Incidence 1/10 000 naissances

L’HEMOPHILIE UNE MALADIE GENETIQUE Les gènes du F VIII et du F IX sur le chromosome X Les hommes sont atteints Les femmes sont conductrices Et peuvent présenter une symptomatologie hémorragique

L’HEMOPHILIE UNE MALADIE HEMORRAGIQUE « TYPIQUE » « Révélation » A l’âge de la marche Après un traumatisme Bilan systématique « Accidents hémorragiques » Hémarthroses/articulations « cibles » Hématomes musculaires « profonds » Saignement post traumatique ou post chirurgical prolongé « en 2 temps » « Une hémophilie méconnue même mineure est une maladie grave »

Les Localisations dangereuses « à risque » de complications et de séquelles….

L’HEMOPHILIE UNE DEFINITION BIOLOGIQUE Hémophilie A : déficit en facteur VIII Hémophilie B : déficit en facteur IX « Sévérité fonction du taux de facteur antihémophilique circulant » < 1 % Hémophilie sévère 1 % - 5 % Hémophilie modérée 5 % - 30 % Hémophilie mineure ou atténuée Le diagnostic biologique Est toujours secondaire à « un signe d’appel clinique » Est évoqué sur un allongement du TCA Est confirmé par Le dosage du F VIII, F IX, F. Willebrand Une recherche d’inhibiteur négative

Taux de F VIII ou F IX Type d'hémophilie Syndrome hémorragique   < 1% Hémophilie sévère - Accidents hémorragiques "spontanés" dès la petite enfance -Hémarthroses*-hématomes musculaires profonds*  1%  5 % Hémophilie modérée - Accidents hémorragiques spontanés rares - Accidents hémorragiques post-traumatiques aussi graves que pour l'hémophilie sévère > 5 % < 40 % Hémophilie mineure Risque hémorragique post-traumatique ou post-chirurgical si le diagnostic est méconnu

HEMOPHILIES Chirurgies et traitements Avant tout traitement, connaître le type de déficit, le type de traitement et le statut « inhibiteur »  Traitements substitutifs Correction transitoire du déficit 1 exception : hémophilie A mineure et Desmopressine Hémostase locale (ORL, stomato…) Chirurgie spécifique : orthopédie…. Toute chirurgie ,tout geste invasif est possible chez l’hémophile dans un centre spécialisé avec surveillance de l’hémostase pré, per et post opératoire

L’HEMOPHILIE QUELLE PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE ? Identifier l’accident hémorragique Pour un traitement adapté « Posologie – fréquence » Le traitement est « substitutif » Sauf Desmopressine, Minirin®IV, Octim®spray hémophilie A atténuée L’autototraitement/l’éducation thérapeutique Pour un traitement précoce et efficace Pour une insertion scolaire, sociale, professionnelle OPTIMALES

TRAITEMENT D’UN ACCIDENT AIGU Traumatisme important : Chute accident de la voie publique Traumatisme touchant une zone à risque : Crâne Rachis Articulation fragilisée Il est recommandé de réaliser immédiatement un traitement substitutif (même en l’absence de signes cliniques, l’hémorragie pouvant se déclarer secondairement) Traiter et réfléchir ensuite…….

TRAITEMENT D’UN ACCIDENT AIGU Les hématomes superficiels (ecchymoses) ne nécessitent pas de traitement substitutif Un traumatisme,une douleur aiguë et importante au niveau d’un muscle ou d’une articulation un saignement dans la bouche…… Nécessitent un traitement substitutif dès que possible: délai inférieur à 4-6h

Hémophilies,Chirurgies et gestes invasifs Traitement dans l’heure qui précède l’induction de l’anesthésie Injections de FVIII ou FIX discontinues ou perfusion continue selon le risque hémorragique et le type de chirurgie Orthopédie,neurochirurgie,chirurgie abdominopelvienne,maintenir un taux de FVIII> 1OO% pendant au moins 5 à 8 J Urologie un cas particulier Toujours en concertation avec le CRTH Respecter le traitement habituel du patient

HEMOPHILIE A, HEMOPHILIE B CHIRURGIE MINEURE ET TRAITEMENT SUBSTITUTIF 1 heure avant l’intervention Injection en bolus : 50 UI/kg F VIII ou F IX > 70%-100% Poursuite de la substitution F VIII toutes les 8 heures 30 UI/kg F IX toutes les 12 heures 50 UI/kg Maintenir le taux du facteur déficitaire pendant 4 à 7 jours F VIII ou F IX : 40%-60% Contrôles biologiques le matin avant la perfusion

MINIRIN® ET TRAITEMENT DE L’HEMOPHILIE Hémophilie A modérée, hémophilie A mineure, conductrices d’hémophilie A EPREUVE THERAPEUTIQUE OBLIGATOIRE Au moins 7 à 10 jours avant ce traitement POSOLOGIE : 0,3 µg/kg dans 30 CC de sérum physiologique Perfusion IV en 30 minutes INDICATIONS Accidents mineurs nécessitant un traitement de courte durée : épistaxis, hématomes, ménométrorragies des conductrices Petits gestes chirurgicaux : extractions dentaires Chirurgie : Minirin® relayé par le traitement substitutif Association antifibrinolytique : sphère ORL SURVEILLANCE : taux de F VIII chaque jour : risque de tachyphylaxie

L’ARTHROPATHIE « HEMOPHILIQUE » une préoccupation majeure Maladie dégénérative articulaire chronique Pathogénèse spécifique de l’hémophilie Au premier plan des préoccupations Du pronostic locomoteur à long terme De la qualité de vie Une prévention : la prophylaxie

HEMOPHILIE ET PROPHYLAXIE PRIMAIRE Dès la première hémarthrose 1 injection/semaine Nouvelle hémarthrose 2 injections/semaine Nécessite une collaboration étroite entre la famille et l’équipe soignante Mais quand arrêter la prophylaxie ?

TRAITEMENT DE L’HEMOPHILIE FRACTIONS COAGULANTES DISPONIBLES Origine Plasma humain Plasma humain avec une étape d’immuno-purification Molécule entière non stabilisée avec de l’albumine Molécule délétée non stabilisée avec de l’albumine Molécule sans aucun produit d’origine humaine Hémophilie A Factane® (LFB) Hemophil M® Monoclate P® Recombinate® Kogénate humaine Rafacto humaine Advate® Hémophilie B Bétafact® Mononine® Nexgen® Bénefix® Hémophilie A et B avec inhibiteurs Feiba® Autoplex® Novoseven®

INHIBITEURS DU FACTEUR VIII Facteurs de risque « liés » au patient Sévérité de l’hémophilie : 23,1 % vs 7,9% (Weight et Paisley, 2003) Les facteurs génétiques Mutations à risque ? HA sévère : grandes délétions du gène (exon 14) Mutations ponctuelles non sens de la chaine légère inversion de l’intron 22 HA modérée : altération de l’immunogénécité du F VIII endogène (Arg 2150 his) Facteur « racial » : africains à plus haut risque Gènes du système HLA Contexte familial

Hémophilies,Maladie de Willebrand, déficits rares,aux urgences… Consulter carte et carnet confirmant le diagnostic et le traitement…en relation avec le centre de traitement(garde 24h/24h) Perfuser et « Réfléchir » apres…… Le patient connaît mieux sa pathologie que personne……

LA MALADIE DE WILLEBRAND UN DOUBLE DÉFICIT Le déficit en facteur Willebrand a pour conséquence le déficit en facteur VIII La correction du taux de facteur Willebrand corrige le taux de facteur VIII

Maladie de Willebrand : épidémiologie Prévalence dans la population générale 0,82% ( Rodeghiero et al, Blood 1987) Prévalence des sujets symptomatiques 1 p. 10 000 ( Joint WHO / ISTH Meeting, Londres 1998) Prévalence de la forme sévère 0,55 à 6 p. 1 000 000

La Maladie de Willebrand Diagnostic Biologique Diagnostic d ’orientation Allongement du TS ET/OU du TCA Place du PFA? ou temps d’occlusion ( TO ) Diagnostic Positif Dosages FVIII VWF:RCo VWF:Ag Étude de l’agrégabilité plaquettaire en présence de ristocétine (1.2 et 0.6 mg/ml Num des plaquettes

LA MALADIE DE WILLEBRAND « une maladie hémorragique constitutionnelle hétérogène » Déficit quantitatif et/ou qualitatif en F Willebrand Type 1 déficit quantitatif  sévère Type 2 déficit qualitatif ou fonctionnel Type 3 déficit sévère en F. Willebrand avec déficit constitutionnel en F VIII Un diagnostic pour quelle symptomatologie ? Sadler 2003

DIAGNOSTIC DE LA MALADIE DE WILLEBRAND CHU Caen

Type 3 > Type 2 > Type 1 Quel risque hémorragique pour quel type de VWD ? Type 3 > Type 2 > Type 1

Distinction de 3 degrés de sévérité Steering Committee of the Italian National Registry on VWD (Federici et al, Haemophilia 2002; 5:607-21) VWF:RCo < 10 UI/dl et/ou FVIII < 20 UI/dl FORMES SEVERES Types 3, 1, 2A, 2M, 2N VWF:RCo 10-30 UI/dl et/ou FVIII 20-40 UI/dl FORMES MODEREES Types 1, 2B, 2M, 2N VWF:RCo 30-50 UI/dl FVIII 40-60 UI/dl FORMES MINEURES Type 1 Taux abaissé de VWF

Taux de VWF et groupe ABO Gill et al, Blood 1987;69:1691-5 VWF M+/-2DS O 75 36 – 157 UI/dl A 106 48 – 234 UI/dl B 117 57 – 241 UI/dl AB 123 64 – 238 UI/dl Donneurs de sang et taux de VWF Groupe ABO VWF < 50 UI/dl O 14% A 2,9% B 0,9% AB 0,3%

Desmopressine :le traitement de « choix » de la maladie de Willebrand type 1 Minirin® IV ou en spray intranasal(Octim®) Epreuve thérapeutique: au diagnostic Attention à la tachyphylaxie Restriction hydrique 24H apres l’administration Traitement jamais >3J CI: HTA,âge>65ans,VWD 2B……

TRAITEMENT SUBSTUTITUF DE LA MALADIE DE WILLEBRAND EN FRANCE 2 Fractions coagulantes « issues du fractionnement de plasma humain » Wilstart® : facteur Willebrand + facteur VIII Wilfactin® : facteur Willebrand dépourvu de facteur VIII Pourquoi ces 2 produits ? Ne pas induire de taux de F VIII trop élevés Wilstart adapté à l’urgence avec relais par le Wilfactin Prise en charge pluridisciplinaire avec le CRTH

LA MALADIE DE WILLEBRAND ET LE RISQUE HEMORRAGIQUE MUQUEUX Correction du taux de F. Willebrand prioritaire Stomatologie ORL Hémorragies digestives (angiomes) Minirin®, Octim®spray, Wilfactin® et Exacyl® (Wilstart® type 3) Gynécologie

Le taux de FVIII C’est le principal déterminant du contrôle de l’hémostase dans les tissus mous, les articulations et en chirurgie Taux hémostatique >40-50 UI/dl

LA MALADIE DE WILLEBRAND ET « CHIRURGIE NON PROGRAMMEE » Correction des taux de F VIII et F. Willebrand Début du traitement : 60 min avant l’induction de l’anesthésie Type 1 Minirin®/Octim® (1 foisjour) Type 2 Type 3 Wilfactin®Wilstart® 1 à 2 injections/jour Surveillance clinique et biologique quotidienne (F VIII/Rco) Arrêt du traitement après cicatrisation complète

MALADIE DE WILLEBRAND ET « CHIRURGIE PROGRAMMEE » F VIII < 40 % - 50 % Type 1 sévère – type 2 – type 3 1ère injection de Wilfactin® 12 h avant la chirurgie 60 minutes avant la chirurgie contrôle biologique 2è injection de Wilfactin® Relais 1 à 2 injection /jour

MALADIE DE WILLEBRAND TRAITEMENTS ADJUVANTS Antifibrinolytiques Acide epsilon aminocaproique 50-60mg/kg toutes les 6 ou 4 H Acide tranexamique 20-25 mg/kg toutes les 8 ou 12 H Contraception orale : prévention des ménorragies

Rythme administration Taux plasmatique de sécurité TRAITEMENT SUBSTITUTIF DES DEFICITS EN FACTEUR DE LA COAGULATION AUTRE QUE L’HÉMOPHILIE A ET B (accident hémorragique spontané ou risque chirurgical) Type de déficit Produit disponible Dose approximative Rythme administration Taux plasmatique de sécurité Fibrinogène Facteur II Facteur V Facteur VII Facteur X Facteur XI Facteur XIII Clottagen® PPSB (Kaskadil®) Plasma, CUP Facteur VII® (LFB) rFVIIa (Novoseven) Hémoleven® ou plasma Facteur XIII (BPL) 0,5 g/10 kg 20 U/kg 20 ml/kg 30 µg/kg 2-3 jours 2 jours 8 heures Toutes les 3 H 24 heures 3 semaines 0,5-1 gl 30-40 % 20-30 % 10-20 %

Pathologies Acquises de l’hémostase Hémophilie A acquise Risque hémorragique +++ Inhibiteurs du FVIII Saignement récent chez un sujet âgé ou femme enceinte Rechercherl’étiologie: lymphopathie,médicaments,néoplasie.. Maladie de Willebrand acquise:lymphopathie,pic monoclonal,valvulopathies….. Traitement substitutif « fortes doses ou fractions activées,immunogloblines,traitement immunosupresseur,traitement de la cause….

ANOMALIES ACQUISES DE L’HEMOSTASE Déficits mixtes Insuffisance hépatique, cirrhose………. Traitements substitutifs, PFC………. Traitement anticoagulant par les AVK Chirurgie urgente possible, correction par le PPSB,ou la vitamine K Relais par HBPM ou HNF en fonction du risque thrombotique

DEFIBRINATION Diagnostic biologique,traitements CIVD Coagulation intravasculaire disséminée coagulopathie de consommation Thrombopénie Complexes solubles positifs Fbg peu  PDF peu  F V  Fibrinolyse réactionnelle – défibrination Fbg très   PDF très   Consommation de tous les facteurs de coagulation Saignement en nappe Traitement:PFC,antithrombine?……….

MALADIES HEMORRAGIQUES CONSTITUTIONNELLES : maladies orphelines Pathologies acquises CHIRURGIEN Spécialiste de l’hémostase Anesthésiste