Morphiniques le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Introduction Anesthésie balancée Diminution MAC et MAC bar Blocage message nociceptif Meilleure stabilité hémodynamique le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Introduction Katoh, Anaesthesio. 1999 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Récepteurs Récepteurs morphiniques mis en évidence en 1971 (Goldstein et al.) 4 types Actions inhibitrices (analgésie) et excitatrices (nausées) Localisation spinale et supra-spinale le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Récepteurs µ (3) δ (2) Analgésie supra-spinale Dépression respiratoire, rigidité thoracique Hypothermie Bradycardie Euphorie Myosis δ (2) Modulateur activité μ le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Récepteurs К (3/4) Є Dépression respiratoire Analgésie spinale Sédation Є Tachypnée Tachycardie Mydriase Nausée hallucination le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Mode d’action le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Classification Agonistes Agonistes-antagonistes Antagonistes fentanyl, alfentanil, sufentanil, rémifentanil Agonistes-antagonistes buprénorphine , nalbuphine Antagonistes naloxone le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Action des morphiniques Les effets cliniques des morphiniques sont liés à plusieurs facteurs Leur affinité pour le récepteur spécifique Leur demi-vie Leur temps d’équilibration Leur diffusion Leur métabolisme le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Pharmacocinétique Affinité morphinique pour récepteur µ facilité de liaison d’une substance pour un récepteur Conditionne la puissance d’action Conditionne la ½ vie de dissociation le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Pharmacocinétique Affinité morphinique pour récepteur µ 1/Ki Ki: constante d’ inhibition de la liaison stéréospécifique du morphinique sur les récepteurs µ le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Pharmacocinétique M + R <=> MR Ki = (M*R)/MR Plus la Ki est faible plus l’affinité est grande Peu de morphinique non lié le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Pharmacocinétique Délai et durée d’action dépendent: T½ Keo: ½ vie d’ équilibration au site d’action Temps nécessaire pour que la concentration dans le compartiment effet atteigne 50 % de la concentration plasmatique Vitesse d’entrée dans le site d’action = rapidité. ½ vie dépendante du contexte: Temps pour que la concentration diminue de moitié après l’arrêt d’une perfusion continue (vitesse de perfusion et durée = contexte). le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Pharmacocinétique T½ Keo dépend: pKa: bases faibles Fixation protéique pKa proche du pH sanguin = plus liposoluble (alfentanil, remifentanil) Fixation protéique Si elle est faible = plus de fraction libre diffusible le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

La plus courte pour le rémifentanil, la plus longue pour le fentanyl. Vitesses d’action: La plus courte pour le rémifentanil, la plus longue pour le fentanyl. T1/2keo(min) Alfentanil 0,96 fentanyl 4,7 sufentanil 3,05 rémifentanil 0,76 à 3 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Pharmacocinétique Diffusion base non liée aux protéines dépend: Liposolubilité (BHE): fentanyl et sufentanil Volume du compartiment central: petit pour alfentanil Modèle tricompartimental le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Pharmacocinétique Lagneau, SFAR 2003 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Pharmacocinétique Redistribution Clairance le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Pharmacocinétique ½ vie contextuelle Shafer, Anaesthesio. 1991 Temps décroissance 50 % concentration d’ une substance à l’arrêt d’ une perfusion. Shafer, Anaesthesio. 1991 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Pharmacocinétique Métabolisme hépatique Exception: rémifentanil (cyt P450) Exception: rémifentanil Métabolisme estérases plasmatiques (≠curares) Petit Vd, grande clairance le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Demi-vie dépendante du contexte (perfusion 4 heures) Fraction diffusible le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Pharmacodynamie Action sur le SNC Analgésie intense, constante, dose dépendante, à l’égard de tous les types de douleur Psychomotrice: sédation/agitation Psychoaffective: euphorie, bien-être Hypnose inconstante Pas de modification des potentiels évoqués Ralentisement des EEG Action pré et post synaptique le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Pharmacodynamie Action sur le SNC Hypnose Mémorisation peropératoire Facilite la perte de conscience induite par le propofol Lysakowski, BJA 2001 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Pharmacodynamie Action sur la respiration Dépression respiratoire dose dépendante Systématique, liée récepteurs µ ↓ réponse hypoxie et hypercapnie Rigidité thoracique Variable selon morphinique Liée au récepteur µ le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Pharmacodynamie Action sur la respiration Bronchoconstriction Action directe sur le muscle lisse bronchique Histaminolibération variable (morphine) Dépression de la toux le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Pharmacodynamie Action cardiovasculaire Action sur la fréquence cardiaque Bradycardie sinusale Stimulation du nerf X Action sur les vaisseaux Vasodilatation artérioveineuse par histaminolibération ↓ Hyperréactivité sympathique le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Pharmacodynamie Action sur le tube digestif NVPO Retard vidange gastrique Diminution du seuil Roberts, Anesth Analg 2005 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Pharmacodynamie Action sur l’appareil urinaire ↑ tonus sphincter vésical Rétention aiguë d’urine le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Pharmacodynamie Action sur l’œil Stimulation noyau parasympathique III Myosis le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Choix d’ un morphinique Fentanyl Accumulation+++ Dépression respiratoire secondaire Sufentanil Le plus puissant Demi-vie longue Peu d’accumulation Acte long, entretien IVSE Acte court, dose unique le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Choix d’un morphinique Alfentanil Obtention concentration effet rapide Acte court Préférer injection unique Pas d’entretien IVSE le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Choix d’ un morphinique Rémifentanil Cinétique très rapide Effet on/off Métabolisme non modifié par: Âge Sexe Insuffisance hépatique et rénale Produit idéal ? le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Posologie Agent Dose d’induction ( µg / kg) Dose d’entretien (µg / kg/ min) Bolus additionnels Fentanyl Sufentanil Alfentanil Rémifentanil 3-10 0.15-0.5 20-80 0.5-1 0.02-0.07 0.003-0.01 0.25-1 0.05-0.5 25-100 µg 2.5-10 µg 5-10 µg/kg 0.25-1 µg/kg le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Hyperalgésie post-opératoire Perception douloureuse anormalement intense à un stimulus douloureux Mécanismes Équilibre entre systèmes pro et anti nociceptif Périph: modification de l’environnement tissulaire ↑ sensibilisation nocicepteurs périphériques Centraux: ↑ neurotransmetteurs excitateurs Activation récepteurs NMDA dose dépendante Non reproduite par la naloxone / sujet sain le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Allodynie mécanique Réduction du seuil douloureux: un stimulus normalement non nociceptif est perçu comme douloureux. Mécanismes Stimulus nociceptif => Sensation douloureuse Lésion tissulaire => inflammation Sensibilisation des récepteurs Sensibilisation centrale (bloc nerveux) Extension des champs récepteurs le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Hyperalgésie post-opératoire rémifentanil +++ ↑ douleur post-opératoire ↑ consommation morphinique Guignard, Anesthesio. 2000 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Hyperalgésie post-opératoire Prévention ↓ consommation peropératoire morphinique N2O Analgésie post-opératoire multi-modale Kétamine +++ AINS, paracétamol ALR le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Analgésie post-opératoire Kétamine Action anti-NMDA Bolus 0,15 mg/kg Entretien IVSE 1-2 µg/kg/min subramaniam, Anesth. Analg. 2004 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Analgésie post-opératoire Paracétamol 30 % chir cardiaque 46 % PTH Épargne morphinique 24 h post-op Intérêt si douleur sévère Lahtinen, Anesth. Analg. 2002 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Analgésie post-opératoire AINS Epargne morphinique au-delà de 24 h Risque IRA +++ Perttunen, BJA 1999 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Analgésie post-opératoire Paracétamol + AINS Pas de gain par rapport AINS Pas de gain par rapport paracétamol Hyllested, BJA 2002 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Conclusion Choix d’ un morphinique selon: Acte chirurgical Durée Antécédents du patient Rémifentanil: produit idéal ? Anticiper l’analgésie post-opératoire le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Responsiveness scores of the modified Observer’s Assessment of Alertness/ Sedation Scale (OAA/S) Réponse immédiate au nom dit sur un ton normal = 5 Réponse « léthargique » au nom, ton normal = 4 Réponse au nom s’il est répété ou en parlant fort = 3 Réponse après stimulation mécanique (shaking) = 2 Réponse après pincement douloureux du trapèze = 1 Pas de réponse. = 0 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

Pharmacocinétique Barvais, SFAR 1999 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN