SIGNAUX PRO-INFLAMMATOIRES Service de Rhumatologie & Inserm 905 ET LEURS CASCADES Thierry Lequerré M.D.,PhD. Service de Rhumatologie & Inserm 905 CHU - Hôpitaux de Rouen Master 2 thierry.lequerre@univ-rouen.fr

L’inflammation Fièvre – œdème – rougeur - douleur Définition : Généralités (1) Définition : réponse physiologique contrôlée à différentes agressions Agents physiques : - chaleur ou froid - radiations ionisantes - traumatismes - chirurgie Agents chimiques ou toxiques Agents vasculaires - hypoxie - ischémie INFLAMMATION Agents immunologiques : - débris cellulaires - allergènes - antigènes exogènes - antigènes tumoraux Agents infectieux : - toxines et enzymes - substances immunostimulantes (PAMPS…) - antigènes Fièvre – œdème – rougeur - douleur

REACTIONS INFLAMMATOIRES : L’inflammation Généralités (2) AGRESSIONS Immunité innée Immunité adaptative REACTIONS INFLAMMATOIRES : - spécifiques - non spécifiques

Iain B. McInnes & Georg Schett Nature Reviews Immunology 7, 429-442

L’inflammation : réponse locale Généralités (3) Phase vasculaire  Libération immédiate de substances actives Amines vasoactives et monoxyde d’azote (NO) Complément Immunoglobulines Protéines de l’inflammation Médiateurs lipidiques (PAF, PG, LT) Dérivés toxiques de l’oxygène Peptides anti-bactériens naturels + Actions sur cellules cibles Phase cellulaire  Migration et activation des cellules de l’immunité innée + Activation macrophagique Recrutement et activation des PNN Activation des cellules NK Activation des mastocytes IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18 TNF IL-8, MCP-1 + Réponse Adaptative LT - LB +

L’inflammation : réponse locale Généralités (4)

L’inflammation : réponse systémique Généralités (5)

Médiateurs pro-inflammatoires (1) L’inflammation Médiateurs pro-inflammatoires (1) Complément anaphylatoxines : C3a, C5a fragments opsonisants : C3bi Formation du CAM

Médiateurs pro-inflammatoires (2) L’inflammation Médiateurs pro-inflammatoires (2) Amines vaso-actives : histamine, sérotonine, kinines  vasodilatation  perméabilité vasculaire  contraction des muscles lisses Protéines de la coagulation : facteur XII Kalicréine Kininogène bradykinine

Médiateurs pro-inflammatoires (3) L’inflammation Médiateurs pro-inflammatoires (3) Les médiateurs lipidiques corticoïdes AINS

Médiateurs pro-inflammatoires (4) L’inflammation Médiateurs pro-inflammatoires (4) Les radicaux libres de l’oxygène

Médiateurs pro-inflammatoires (5) L’inflammation Médiateurs pro-inflammatoires (5) Le monoxyde d’azote = NO Les enzymes cellulaires : collagénase, élastase, phosphatase, hydroxylase, cathepsine, myéloperoxydase Phagocytose lysosomiale Les cytokines pro-inflammatoires Les chimiokines L’ATP extra-cellulaire Les acides aminés Les adipokines

Médiateurs anti-inflammatoires (1) L’inflammation Médiateurs anti-inflammatoires (1) Les protéines de l’inflammation d’origine hépatique SAA, CRP, 1 ant-trypsine, haptoglobine, fibrinogène Les corticoïdes endogènes Les peptides anti-bactériens naturels Les protéines de choc thermique (HSP) :  anti-inflammatoire  synthèse des Ig  présentation antigénique

LES CYTOKINES Caractéristiques : - molécules solubles de faible poids moléculaires < 10 kDa - glycoprotéines - sécrétées par de nombreuses cellules activées Fonctions: - facteurs de survie cellulaire - régulateurs hormonaux - médiateurs de la communications inter-cellulaire - régulateurs de l’apoptose - développement - inflammation et réponse immune - cycle cellulaire et prolifération - angiogénèse Mode d’action : - faible concentration et forte activité biologique - agit en se fixant sur des récepteurs de haute affinité - autocrine, paracrine et endocrine - en cascade et en réseaux

LES CYTOKINES Activité pléiotropique : - agit sur plusieurs cellules différentes - effet en cascade - une même cellule produit différentes cytokines - une même cytokine est produite par différents types cellulaires Redondance : - les récepteurs des cytokines partagent souvent la même chaîne commune - même effet obtenu avec des cytokines différentes sur une même cellule - l’analyse individuelle des cytokines est quasi-impossible Différentes familles : IL-1/ IL-18 IL-6 (IL-11/ LIF / OSM …..) IL-10 (IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL26…) IL-12/ 23 / 27

Warren J. Leonard and Rosanne Spolski Nature Reviews Immunology 5, 688-698

Famille récepteur de classe I Lynda A. O’Sullivan, et al., Molecular Immunology 44 (2007) 2497–2506

Famille récepteur de classe II Lynda A. O’Sullivan, et al., Molecular Immunology 44 (2007) 2497–2506

Warren J. Leonard and Rosanne Spolski Nature Reviews Immunology 5, 688-698

Kracht M et al. Cytokine 2002; 20: 91-106.

LA VOIE NF-B

Qiutang Li and Inder M. Verma et al Qiutang Li and Inder M.Verma et al., Nature Reviews Immunol 2002; 725-34.

LA VOIE DES MAPKINASES

Yusen Liu, Edward G. Shepherd and Leif D. Nelin Nature Reviews Immunology 7, 202-212

LA VOIE JAK-STAT

Lynda A. O’Sullivan, et al., Molecular Immunology 44 (2007) 2497–2506

Peter J. Murray The Journal of Immunology, 2007, 178: 2623–2629.

Peter J. Murray The Journal of Immunology, 2007, 178: 2623–2629.

Warren S. Alexander et al., Nature Reviews Immunol 2002; 2:1-7

Warren S. Alexander et al., Nature Reviews Immunol 2002; 2:1-7

Les voies de régulation négative

- Internalisation des récepteurs - Déphosphorylation : 4 mécanismes : - Internalisation des récepteurs - Déphosphorylation : Les phosphatases SHP-1 déphosphorylent les JAK induisant la désactivation de la voie JAK-STAT - Protéines inhibitrices des STAT : les PIAS protein-inhibitor of activated STAT bloque la liaison à l’ADN - Famile SOCS : suppressors of cytokine signaling inhibe la voie JAK-STAT sont inductibles après stimulation par les cytokines (les SHP1 sont présentes à l’état quiescent) inhibition de l’activité JAK Kinase liaison avec le R actvé via la tyrosine phosphorylée (compétition avec STATs)

Warren S. Alexanderet al., Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:503–29

Warren S. Alexanderet al., Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:503–29

Warren S. Alexanderet al., Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:503–29

Ke Shuai & Bin Liu et al.,Nature Reviews Immunology 3, 900-911

Akihiko Yoshimura, Tetsuji Naka & Masato Kubo Nature Reviews Immunology 7, 454-465

Akihiko Yoshimura, Tetsuji Naka & Masato Kubo Nature Reviews Immunology 7, 454-465

Akihiko Yoshimura, Tetsuji Naka & Masato Kubo Nature Reviews Immunology 7, 454-465

CYTOKINES ET AUTO-IMMUNITE

John J.O’Shea et al., Nature Reviews 2002; 2:37-45.

John J.O’Shea et al., Nature Reviews 2002; 2:37-45.

TH1 et TH2 sont mutuellement antagonistes L’IFN inhibe l’action de l’IL-4 L’IL-10 inhibe la sécrétion de l’IFN- Si Th1 stimulé Th2 stimulé Immunité cellulaire Inhibition de la réponse anticorps Cytokines effet pro-infammatoire Activation des monocytes Inhibiion de la réponse Th1 Cytokines à effet anti-inflammatoire Désactivation des monocytes

Kenji Nakanishi et al. Annu. Rev. Immunol. 2001.19:423-474.

LA FAMILLE DE l’IL-12/ IL-23 /IL-27

Alejandro V. Villarino The Journal of Immunology, 2004, 173: 715–720.

Macrophage T cell - Prolifération - Production d’IFN - Polarisation Th1 -  cytotoxicité Monocyte IL-12 PNN NK cell - Prolifération - Production d’IFN - Polarisation Th1 -  cytotoxicité Cellule dendritique

Giorgio Trinchieri et al., Nature Reviews Immunol 2003; 3:133-146.

Giorgio Trinchieri et al., Nature Reviews Immunol 2003; 3:133-146.

HYUN-DONG CHANG et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1109: 40–46 (2007)

I L-12 et IL-23 partagent la même sous-unité p40 IL-27 : prolifération des CD4  production d’IFN- agit en amont de la voie de l’IL-2 et IFN pour la polarisation Th1  IL-12R 2 sur les cellules T naîves

Nature Reviews Immunology 5, 521-531 Christopher A. Hunter Nature Reviews Immunology 5, 521-531

LA FAMILLE DU TNF

Bharat B. Aggarwal et al., Nature Reviews Immunology 3, 745-756

John J.O’Shea et al., Nature Reviews 2002; 2:37-45.

TNFα Mitogènes Stimulation antigénique Asthénie Anorexie Fièvre Protéines aiguës de l’inflammation (IL6), CRP Hématopoïèse Système nerveux central Foie Moelle osseuse Sécrétion de métalloprotéases PGE2 Adhésion aux lymphocytes Prolifération Activation Synoviocytes fibroblastes Activation des molécules d’adhésion Intégrines, IL6, IL8, GM-CSF, ICAM1 Expression des antigènes HLA Cellules endothéliales TNFα Lymphocytes T Inhibition Libération de calcium Ostéoblastes Interféron , IL2R Prolifération B, anticorps Ostéoclastes Recrutement Activation Bactéries Virus Parasites Autres Activation Polynucléaires neutrophiles Dégranulation Adhésion aux cellules endothéliales Production 0-2’ H202 Chondrocytes Macrophages IL6, IL8, TNF GM-CSF, ICAM1 Sécrétion de PGE2 et de collagènases

Carl F.Ware Annu. Rev. Immunol. 2005. 23:787–819

Bharat B. Aggarwal et al., Nature Reviews Immunology 3, 745-756

Carl F.Ware Annu. Rev. Immunol. 2005. 23:787–819

Bharat B. Aggarwal et al., Nature Reviews Immunology 3, 745-756

Nature Reviews Immunology 7, 292-304 Hiroshi Takayanagi Nature Reviews Immunology 7, 292-304

LA FAMILLE DE l’IL-6

Heinrich PC et al., Biochem J 2003; 374:1-20.

Giorgio Trinchieri et al., Nature Reviews Immunol 2003; 3:133-146.

Heinrich PC et al., Biochem J 2003; 374:1-20.

Simon A. Jones The Journal of Immunology, 2005, 175: 3463–3468.

Heinrich PC et al., Biochem J 2003; 374:1-20.

LA FAMILLE IL-1 / IL-18/ TLR

Sanjeev Mariathasan and Denise M. Monack Nature Reviews Immunology 7, 31-40 (January 2007)

Sanjeev Mariathasan and Denise M. Monack Nature Reviews Immunology 7, 31-40 (January 2007)

Les récepteurs P2 Exprimé par toutes les cellules 15 membres ont été identifiés 2 familles : P2Y et P2X P2X7R est un canal récepteur activé par l’ATP extra-cellulaire STEP 1: Davide Ferrari et al., The Journal of Immunology, 2006, 176: 3877–3883

STEP 2: Davide Ferrari et al., The Journal of Immunology, 2006, 176: 3877–3883

Davide Ferrari et al., The Journal of Immunology, 2006, 176: 3877–3883

Enzyme de conversion (ICE) ou caspase 1 Clivage IL-1sRM inhibiteur Pro IL-1 R IL-1 type I signal IL-1  S Pro IL-1 IL-1 RA S R IL-1 type II Pas de signal S Molécule sécrétée Clivage IL-1sRM inhibiteur L’IL-1Ra ne dispose pas du domaine d’interaction avec le fragment IL-1R-AcP et joue un rôle inhibiteur.

Janssens et al., Mol cell 2003

Kenji Nakanishi et al. Annu. Rev. Immunol. 2001.19:423-474.

Janssens et al., Mol cell 2003

T IL-1 Cellules endothéliales Fibroblastes TNF IL-2 G-CSF GM-CSF IFN- IL-1 IL-6 IL-1 GM-CSF GM-CSF M-CSF Cellules endothéliales IFN- G-CSF Fibroblastes GM-CSF

IL-1 Granulocytes: Hématopoïese Activation Induction de la NO synhétase Synthèse d’acide arachidonique Hématopoïese Endothélium :  Molécules d’adhésion LB: synthèse d’anticorps Ostéoclaste :  Résorption osseuse IL-1 LT: activatin Fibroblaste: collagène Foie: APP SNC: Fièvre Sommeil ACTH Rein: natriurèse Rein: natriurèse

Interleukine 18 Pro-IL-18 Sécrété par les cellules épithéliales, les kératinocytes, les synoviocytes Fibroblastiques, les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques. IL-18 n’est pyrogène Induit : - la production d’IFN - la stimulation de la différenciation des Th1 - la synthèse de cytokines pro-inflammatoireIL-6, IL-8, TNF, IL-1 - l’expression de CD95 ligand - l’expression de VCAM-1 et ICAM-1 sur les cellules endothéiales IL-18R : forte homologie avec l’IL-1Rm Cascade de signalisation commune à celle de l’IL-1 Action synergique de l’IL-12 et d el’IL-18

IL-12R induction IL-18R induction NF-B STAT4 AP-1 IFN- promoteur

Kenji Nakanishi et al. Annu. Rev. Immunol. 2001.19:423-474.

LES ACIDES AMINES

Vincenzo Bronte and Paola Zanovello Nature Reviews Immunology 5, 641-654

Siamon Gordon et al., Nature Reviews Immunol 2003; 23-35.

Vincenzo Bronte and Paola Zanovello Nature Reviews Immunology 5, 641-654

Thomas A.Wynn et al., Annu. Rev. Immunol. 2003. 21:425–56

LES ADIPOKINES

Herbert Tilg and Alexander R. Moschen Nature Reviews Immunology 6, 772-783

Herbert Tilg and Alexander R. Moschen Nature Reviews Immunology 6, 772-783

Herbert Tilg and Alexander R. Moschen Nature Reviews Immunology 6, 772-783

Herbert Tilg and Alexander R. Moschen Nature Reviews Immunology 6, 772-783

Herbert Tilg and Alexander R. Moschen Nature Reviews Immunology 6, 772-783

Herbert Tilg and Alexander R. Moschen Nature Reviews Immunology 6, 772-783

LES CHIMIOKINES Caractéristiques : - petites molécules 8 à 14 kDa - possède 4 cystéines Fonctions : - Modulateurs du trafic leucocytaire : contrôlent, recrutent et mobilisent Les cellules immunes sur le site de linflammation 4 classes de chémokines : CXC chémokines ou chimiokines  CC chémokines ou chimiokines  (MCP-1) XC chmokines ou chimokines  (lymhotactine) CX3C ou chimiokine δ (fractalkine) Liaison à un récepteur : CCR – CXCR- XCR – C3XCR Pour un récepteur, plusieurs ligands

LES CHEMOKINES Amanda E. I. Proudfoot et al. Nature Reviews Immunol 2002; 2: 106-115

Amanda E. I. Proudfoot et al. Nature Reviews Immunol 2002; 2: 106-115

Amanda E. I. Proudfoot et al. Nature Reviews Immunol 2002; 2: 106-115

Tatsuo Kinashi Nature Reviews Immunology 5, 546-559

Nature Reviews Immunology 5, 546-559 Tatsuo Kinashi Nature Reviews Immunology 5, 546-559

Activation des voies anti-inflammatoires PHYSIO-PATHOLOGIE Inhibition des cytokines Interaction normale Neutralisation des cytokines Cytokine inflammatoire Anticorps monoclonal Récepteur de cytokine Récepteur soluble Signal inflammatoire Pas de signal Blocage des récepteurs Activation des voies anti-inflammatoires Anticorps monoclonal Cytokine anti-inflammatoire Récepteur antagoniste Signal anti-inflammatoire (Suppression des cytokines pro-inflammatoires) Pas de signal