ד"ר אירית וייסמן – מנהלת מחלקת נפרולוגית ילדים בית החולים נהריה.

המפגש בין הגנטיקה והכליה המפגש בין הגנטיקה והכליה

תיאור מקרה אשה בת 26 שנים הריון II שבוע 22 : ממצא של כליה ימנית היפראקוגנית – חשד לכליה פוליציסטית. הממצא מודגש עוד יותר בשבוע 29 . הזוג מופנה לביצוע עק"ג כליות בשאלה של ציסטות בכליה, אצל האבא מתגלות 2 ציסטות –ציסטה לכל כליה. אין אנמנזה משפחתית של מחלות כליה. הסבים והסבתות ג"כ מבצעים עק"ג כלייתי ואצל הסבא מצד האב מתגלות 2 ציסטות בכליה אחת (איש בן 70 ) הזוג מחשש כי מדובר ב ADPKD פונה לוועדה להפסקת הריון. לאחר 2 ישיבות עם הצוות החלטנו לשכנע את השניים להמשיך את ההריון בידיעה כי קרוב לוודאי מדובר ב Multicystic dysplastic kidney חד צדדית והכליה השנייה בריאה לחלוטין. האבחנה אושרה לאחר הלידה.

אבחון טרום לידתי-תוך רחמי השמוש הרוטיני בבדיקת עק"ג (אולטרה-סאונד ) "יצרה" את הצורך בייעוץ משולב גנטי ונפרולוגי. ממצאים כמו : הידרונפרוזיס, מחלה כלייתית ציסטית, אגנזיס של כליה, אבנים בכליות: הממצאים השכיחים המאובחנים טרום-לידה. תיבת פנדורה נפרולוגית-אורולוגית השכיחות של אנומליות כלייתיות מאובחנות טרום-לידה: נעה בין 0.28%-0.5% לפי הסקרים השונים. הפגם השכיח ביותר הוא : הידרונפרוזיס.

אבחון טרום לידתי-תוך רחמי עק"ג מגלה אנומליות במרבית האיברים,הניגוד בין איבר סולידי לנוזל –מקנה לכליה יתרון אבחוני. אנומליות כלייתיות מהוות כ 20% מכלל האנומליות המתגלות בסקירות מוקדמות (שבוע 18-20 ) אנומליות כלייתיות עלולות להיות חלק מתסמונות ו/או להופיע עם מומים נוספים. כל יעוץ ניתן על בסיס מה שאנו רואים-תמיד יוותר מרכיב של ספק לגבי מה שאינו מודגם.

סוגי האנומליות המאובחנות טרום-לידה אנומליות בגודל הכליות אנומליות במרקם הכליות ציסטות כלייתיות הידרונפרוזיס אנומליות של שלחוף השתן, והשופכנים העק"ג מגלה אנומליות מבניות אך אינו נותן כל מידע לגבי התפקוד. המידע היחידי העקיף לגבי תפקוד הוא כמות מי השפיר.

גודל הכליות הכליות גדלות במהלך ההריון, קיימות עקומות עם אחוזונים לפי גיל ההריון. אורך כליה הוא 1.1 מ"מ לכל שבוע הריון. סיבות לכליות גדולות : הידרונפרוזיס כליות פוליציסטיות כליה מולטיציסטית דיספלסטית תסמונת נפרוטית מולדת גידול בכליה

כליות קטנות כליה דיספלסטית היפופלסטית כליה אשר ניזוקה מבעיה חסימתית. כליות קטנות כליה דיספלסטית היפופלסטית כליה אשר ניזוקה מבעיה חסימתית. לעיתים נהיה עדים לכליה אחת קטנה והשניה גדולה קומפנסטורית

פגיעה במרקם הכליה האבחנה האולטרה-סונוגרפית : כליות תקינות/ היפראקוגניות: כליות פוליציסטיות/ציסטיות נזק מבעיה חסימתית Glomerulo-cystic disease תסמונת נפרוטית מולדת.

כליה מולטיציסטית

הידרונפרוזיס הגדרה : התרחבות אגן כליה העובר מיצר באופן קבוע ותמידי שתן כדי לשמור על נפח מי השפיר. בד"כ אגן הכליה < 5 מ"מ. הידרונפרוזיס : אגן > 10 מ"מ

הידרונפרוזיס כליות דיספלסטיות בלי התרחבות השופכן היצרות באזור ההשקה בין אגן הכליה לשופכן : ( UPJ STENOSIS). ללא הרחבת שופכן היצרות באזור כניסת השופכן לשלחוף השתן: ( UVJ STENOSIS ( .עם הרחבת שופכן. רפלוקס מהשלפוחית "למעלה" לכליה ( VUR ). חסימה במוצא השלפוחית : בד"כ מלווה בהרחבה דו"צ של השופכנים ושל שני אגנוני הכליה: POSTETIOR URETERAL VALVE

דרכי השתן

הידרונפרוזיס שכיחות ההידרונפרוזיס לפי הקבוצה מבריסטול שבדקה 18766 נשים הרות . ההגדרה של הידרונפרוזיס אצלם הייתה הרחבת אגן >5 מ"מ . נמצאו 100 ילודים =0.59% , הידרונפרוזיס דו"צ נמצא ב 46%. עבודה פרוספקטיבית נוספת של Stroke בדקה 6292 נשים. הגדרה של הידרונפרוזיס הייתה אגן > 10 מ"מ .הממצאים היו 92 ילודים =0.65%. מידת ההידרונפרוזיס, גודל הכליות, עובי הפרנכימה ,הרחבת שופכנים, הרחבת שלפוחית השתן , וכמות מי השפיר הם המדדים העוזרים לנו לתת את היעוץ הטרום לידתי.

הידרונפרוזיס הסבירות כי לילוד תהיה בעיה כלייתית משמעותית לאחר הלידה היא ביחס ישר לחומרת ההידרונפרוזיס. הרחבה > 20 מ"מ אזי ל 94% מהילודים תהייה בעיה משמעותית עם אפשרות של צורך בהתערבות כירורגית. בד"כ מדובר ב UPJ stenosis הרחבה בין 10-15 מ"מ - רק ב 50% מהילודים נמצא בעיה אנטומית . הרחבה<10 מ"מ :רק ב 3% נמצא פגם אנטומי, בד"כ רפלוקס. לעיתים ההידרונפרוזיס לא יודגם בעק"ג ה I לאחר הלידה.

אבחון טרום לידתי ידוע כי ב 30% מהילודים עם הידרונפרוזיס קשה נמצא מומים נלווים בדרכי השתן הידרונפרוזיס יכול גם להיות חלק מתסמונות שונות ב 20% . תוארו > 70 מוטציות גנטיות וכרומוזומליות בהן יש גם עדות להידרונפרוזיס. אנומליות נלוות להידרונפרוזיס יכולות להיות מומי לב מולדים, ואנומליות נוירולוגיות , וגרמיות.

POSTERIOR URETHRAL VALVE

POSTETIOR URETHRAL VALVE

POSTETIOR URETHRAL VALVE

דיספלזיה כלייתית מגוון מצבים : מאגנזיס של כליה= לא נוצרה כליה. אם שתי הכליות לא נוצרו תסמונת פוטר אגנזיס של כליה אחת קשה יותר לאבחון.

אגנזיס הסיכון בהשנות אגנזיס דו"צ הוא 3%, אך יכול להגיע לכדי 8% במקרים בהם האגנזיס הוא חלק מאנומליות אנטומיות נוספות. מרבית המקרים של אגנזיס דו"צ הם ספורדים. פקטורים גנטים הם בעלי חשיבות בפתוגנזה של אגנזיס של כליה. ישנה שכיחות יתר במשפחות .לנו ישנה משפחה ערבית מוסלמית עם 3 ילדים אשר נולדו עם תסמונת פוטר, ילד אחד עם כליה דיספלסטית וחייך שסוע ובת נוספת עם מחלת כליה פרנכימתותית.

אבחון טרום לידתי של אגנזיס של כליה אגנזיס דו"צ גורם לתסמונת פוטר. אגנזיס של כליה מלווה ב : אנומליות קרדיו-וסקולאריות: טטראלוגיה ע"ש Fallot , VSD . מומים במערכת המוסקולו-סקליטאלית: סירנומליה, חסר של רדיוס,פיבולה, מומי אצבעות מומים במערכת העיכול: אטרזיה בתריסריון, פיסטולה טרכיאואזופאגיאלית, אומפלוצלה. אנומליות כרומוזומליות: טריסומיה 13 ו 18 .תסמונת טרנר.

כליה מולטי-ציסטית דיספלסטית כליה גדולה,חסרת תפקוד, כל הפרנכימה מורכבת מציסטות בגדלים שונים. בד"כ חד צדדיות ( דו"צ –גורמות למוות תוך רחמי ) לעיתים נלווית אטרזיה של השופכן בצד הפגוע, או בעיה חסימתית קשה. כליה מולטיציסטית-דיספלסטית יכולה לעבור רגרסיה ולהעלם במהלך ההריון. מאידך יכולה גם לגדול למימדי ענק.

CYSTIC RENAL DISEASE ילד I עם כליה מולטיציסטית דיספלסטית משמאל וכליה ימנית עם ציסטיק דיספלזיה עם הרחבה נכרת של השופכן מימין- בהדמייה רפלוקס דרגה IV מימין.לילד הפרעה קלה בתפקודי כליה. הריון II בשבוע 20 :שתי כליות מולטיציסטיות דיספלסטיות ומיעוט ניכר של מי שפיר.- האשה עברה הפסקת הריון. בדיקה של ההורים: אמא בריאה עם שתי כליות תקינות. לאבא שתי כליות קטנות עם מספר ציסטות קורטיקליות. מספר כי כל החיים מרבה להטיל שתן.

כליה מולטיציסטית דיספלסטית

CYSTIC RENAL DISEASE הריון III: כמות מי השפיר תקינה. הרחבה קלה של שני השופכנים והרחבה של שני אגנוני הכליה, כליות היפראקוגניות וחשד לציסטות בתוכן – לאחר הלידה : אבחנה של ציסטיק דיספלזיה דו"צ. עם הפרעה בתפקודי כליה. אבחנה מבדלת היא :GLOMERULOCYSTIC DISEASE –אבחנה היסטולוגית . המתייצגת בחיים התוך רחמיים :ככליות גדולות מאד ,היפראקואיות (דומות לכליות פוליציסטיות ). בד"כ מהוות חלק מתסמונת- יש לבצע בדיקת מי שפיר וכרומוזומים.

CYSTIC RENAL DYSPLASIA

POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE כליות פוליציסטיות תורשתיות מתגלות לעייתים קרובות טרום-לידה. קיימות שתי צורות :ARPKD ( Infsntile type ( ADPKD) Adult type ) ) . שתיהן יכולות להתגלות כבר בשבוע 18-20. ARPKD : שתי כליות גדולות מאד היפראקואיות עם מיעוט מי שפיר –בד"כ נלווית א"ס נשימתית ותמותה עוברית. בצורות הקלות יותר הכליות פחות גדולות עם ציסטות 1-2 מ"מ קוטר , יש מיעוט קל של מי שפיר.

Polycystic kidney

Autosomal dominant polycystic kidney disease שכיחות : פי 40 יותר מאשר הצורה הרצסיבית ישנם ילדים המייצגים כבר תוך רחמית. תמונה זהה לצורה הרצסיבית. הפרוגנוזה: גרועה במקרים בהם נראה כליות תקינות עם ציסטה אחת או שתיים וכמות מי שפיר תקינה- הפרוגנוזה יותר טובה. ?! 20% מהילדים יגיעו לאס"כ בעשור ה I לחייהם. חשוב להבדיל בין 2 הצורות בגלל הסיכון להישנות בצורה הרצסיבית: 25% ואילו בדומיננטית : 50%. ממצא של שתי כליות גדולות היפראקוגניות מחייב לבצע עק"ג להורים. (2 מקרים שלנו שחשבנו כי מדובר ב ARPKD היו למעשה ADPKD לאחד ההורים היו ציסטת כלייתיות

Autosomal dominant polycystic kidney disease הסיבה מדוע חלק מהחולים יהיו עם ציסטות בילדות אך יאובחנו רק מאוחר >גיל 20 שנהואילו אחרים עם אותה מחלה יתייצגו כבר בחיים התוך רחמיים לא ברור?!. אחת ההנחות היא כי PKD 1 ו PKD 2הם הגנים האחראים ליצירת הציסטות אך כנראה ישנם "modifier genes " הקובעים את קצב התהוות הציסטות. לכן לא ניתן לצפות פרוגנוזה בילדים אלו .למעט בקבוצה המתייצגת עם שתי כליות מאד גדולות ומיעוט מי שפיר < שבוע 24 Tuberous sclerosis ג"כ נכנס ל D.D (יש לחפש מרקרים לבביים ומוחיים).

כמות מי השפיר פולי-הידרמניוס= ריבוי מי שפיר יכול להיות כאשר העובר פוליאורי,או פגם בספיגת מי השפיר בילוד עם בעיות במערכת העיכול-אטרזיה. התוצאה העיקרית של מיעוט מי-שפיר היא פגיעה ריאתית עם היפופלזיה של הריאות . במצבים של הידרונפרוזיס קשה דו"צ >20 מ"מ של אגני הכליה, יש לעקוב בקפדנות אחר כמות מי השפיר ולשקול נפרוסטומיות מנקזות לחלל השליה או לידה מוקדמת. (אחרי שבוע 32 )

כמות מי-שפיר מי השפיר נוצרים עד שבוע 10-14 ע"י השליה. לכן לא נאבחן מומים כלייתים בשלב זה ע"י מיעוט מי שפיר. משבוע 14-16 יש חפיפה ומי השפיר נוצרים גם בכליות העובריות וגם מהשליה. משבוע 16 מי השפיר נוצרים בעיקר ע"י הכליות העובריות. מיעוט מי שפיר –יצירה מועטת, הפרעה בהפרשה משנית לחסימה, או פגיעה בתפקוד כלייתית.

Congenital nephrotic syndrome Finnish type צורה השכיחה באוכלוסיה לבנה. מחלה אוטוסומלית רצסיבית התיצגות קלינית : פרוטאינוריה מאסיבית המתחילה כבר בחיים העובריים . הכליות גדולות והיפראקואיות . להבדיל מכליות פוליציסטיות יש ריבוי מי שפיר . œ –fetoprotein בדם ובמי השפיר מאד גבוהים . השילוב של תמונה אולטרהסונוגרפית+ œ –fetoprotein ובהעדר פגם neural tube מאפשרים אבחון תוך רחמי.

הילד הנפרוטי

יעוץ טרום לידה למשפחה אבחון טרום לידה למחלות כליה : הוא "מדע" לא מדוייק, ולכן מתעוררות הרבה מאד ספקות. כאשר אנו יועצים למשפחות: אנו מציגים את העובדות לגבי האבחנה הסבירה ביותר ומספרים להם גם את הפרוגנוזה במקרים בהם ישנם מספר אנומליות מולדות אנו מערבים גם את הרופאים האחרים הקשורים לפגמים שאובחנו. לאחר ישיבה ארוכה עם בני הזוג והסברים מפורטים אנו שולחים לזוג את סיכום הייעוץ בכתב

יעוץ טרום לידה למשפחה לאחר הלידה כאשר הפרוגנוזה אינה גרועה (מקרים היו לנו הרבה מקרים בהם הסברנו את העלול להתרחש לאחר הלידה כאשר הפרוגנוזה אינה גרועה (מקרים כמו פגיעה רק בכליה אחת , מקרי רפלוקס, ) ולמרות זאת ההורים פנו לועדה להפסקת הריון. ולחילופין מקרים אשר מראש יידענו את ההורים כי הפרוגנוזה גרועה ולילוד מצפה דיאליזה בתחילת דרכו ואלו החליטו להמשיך את ההריון. (בעיקר מטעמי דת). עלינו לתת את מירב המידע להורים כדי שההחלטות תהיינה מושכלות.

אבחון טרום לידתי השכיחות של מומים כלייתים היא < 1% מכלל הילודים . מאידך אם נמצא מום כלייתי ישנה שכיחות גבוהה של מומים נלווים התחלואה הכרוכה במומי כליה מולדים גבוהה. 2/3 מהילדים עם אי ספיקת כליות הם כתוצאה ממומים ומחלות כליה מולדות. באוכלוסיה באזור שלנו האחוזים גבוהים יותר בגלל השכיחות הגבוהה של נישואי קרובים.

אבחון טרום לידתי נעשה בד"כ כאשר המחלה הכלייתית קשה. עלולה להתקדם במהרה לאי ספיקת כליות והצורך לדיאליזה בגיל צעיר ,ואם לפגיעה הכלייתית נלווים סממנים לא כלייתים קשים. כמו ב ARKD, תסמונת נפרוטית מולדת, ואפילו במספר מקרים של אלפורט. להבדיל אין צורך באבחון טרום לידתי במקרים של דיאבטיס אינסיפידוס נפרוגני. ניתן היום לאבחן מדם טבורי לאחר הלידה .עם טיפול מוקדם נמנע את מרבית הנזקים. תסמונת נפרוטית מולדת –פיניש טייפ חשובה לאבחון מוקדם: ע"י מציאת המוטציה ב NPHS 1 גן המקודד את הנפרין בסיסי שליה. לציין אלפא פטופרוטאינים גבוהים גם בצורה ההטרוזיגוטית.

יעוצים טרום לידה 49 זוגות הופנו עד כה ליעוץ טרום לידה למרפאה הנפרוגנטית כאן. (הפועלת מיוני 2004 ). 31 היו אחרי סקירת מערכות מורחבת עם אבחנה של בעיה כלייתית. 11 זוגות הגיעו לייעוץ בגלל מחלת כליה במשפחה, מחלות כליה תורשתיות. 10 משפחות הגיעו בגלל ידיעה כי במשפחה יש :

יעוצים טרום לידה Primary hyperoxaluria type I Cystinosis Janssen syndrome Congenital nephrotic syndrome –Finnish type ADPKD; ARPKD Nephronophtysis Kenney-caffey diseae Dent’s disease Alport syndrome

Post Natal Findings No of pat Prenatal findings 8 UPJ stenosis, 3 UVJ stenosis, 2 Ureterocele, 6 VUR. 2 normal 13unilat/8 bila Hydronephrosis: uni/bilateral>10 mm 3 Post urethral valve Prune belly 4 Bladder outlet obstruction 3 born with single kidney Potter syndrome Renal agenesis unilateral/bilateral 3 with vur grade >III, 1 non refluxing megaureter, 1 no reason 5 Multicystic Dysplastic kidney 2 ADPKD 2 Polycystic Kidneys 4 Pelvic kidney-unilat,1 cross ctopic Ectopic Kidney Horsehoe kidney 1 Double system Nephrocalcinosis,neuroblastoma, PHI, Cystinosis Different

מטרת היעוץ הנפרו-גנטי תמיכה בהורים , לאפשר להם להבין את סוג הפגיעה,וכמובן אם קיימת סיבה לפגם לייעץ לגבי ההריון הבא. ההערכה לגבי הישנות המום /או המחלה הכלייתית לעזור למשפחה לקחת החלטות לגבי הפעולה הנכונה לאחר האבחון. הסבר מפורט מהן בדיקות ההדמייה והטיפולים שהילוד יעבור לאחר הלידה.

תיאור מקרה אשה בת 24 שנים הריון I הופנתה אלינו לאבחון טרום לידתי של היפראוקסלוריה. נשואה לבן דוד דרגה I . לאחותה הנשואה לבן-דוד יש שני ילדים הסובלים מ Primary Hyperoxaluria type I אשר עברו השתלות כבד וכליה. המוטציה של המשפחה מוכרת לנו. אנו יודעים כי בני הזוג נשאים של המוטציה. בשבוע 12 נעשתה אבחנה כי הילד בריא והינו הטרוזיגוט למוטציה ל PHI . בשבוע 22 הרחבת אגנוני כליה דו"צ עם שלפוחית מעובה עם טרבקולציות עם כמות מי שפיר תקינה .מאחר וההידרונפרוזיס גדלה למימדים של> 25 מ"מ דו"צ,הוחלט ליילד את התינוק בשבוע 36 .נולד ילד עם PUV ואי ספיקה כלייתית. מיד לאחר הלידה צונתרה השלפוחית ונעשה ניסיון לתקן את ה Valve . היום הילד בן 2 שנתיים עם אי ספיקת כליות ומטופל שמרנית.

סיכום עבודת הצוות בתחום הייעוץ הגנטי חשובה מאד כדי לתת להורים את מירב המידע לגבי הבעיה של הילוד שלהם. נוכחות הנפרולוג –הרופא אשר יטפל בילד בהמשך מחד, והיועץ הגנטי הנותן להורים מידע לגבי ההריון הנוכחי וכמובן גם לגבי ההריונות העתידיים נותן להורים את היכולת להתמודד. מאחר ובדיני נפשות עסקינן גם העומס הנפשי של היועצים בצוות קשה ומשמעותי,כל אחד מהשותפים לצוות תומך בעמיתו ומחזק אותו כי ההחלטה שבוצעה הינה –הנכונה.

תודה