Aspergilloses L Millon – DCEM1 – mars 2009

Principales espèces en pathologie humaine Définition Les aspergilloses sont des mycoses cosmopolites le plus souvent pulmonaires, provoquées par un champignon filamenteux (moisissure) du genre Aspergillus 2 types d’aspergilloses Infections aspergillaires (développement de champignons filamenteux du genre Aspergillus) Aspergilloses allergiques (Aspergillus = allergène) Principales espèces en pathologie humaine Aspergillus fumigatus (80 à 90 % des infections humaines) A. flavus, A. niger, A. nidulans, A. terreus

Infections aspergillaires = Pathologies opportunistes Aspergillus = moisissures banales. A l'état saprophytique (dans la nature ou sur milieu de culture) ils sont caractérisés par un mycélium rampant producteur de filaments dressés renflés à l'extrémité (vésicule) et porteurs de phialides (en forme de bouteille) qui produisent de très nombreuses spores filament dressé, vésicule, phialide et spores réalisent la tête aspergillaire Aspergillus : ne deviennent pathogènes que dans certaines conditions conditions locales favorables (bronchite, aspergillome, sinusite aspergillaire) conditions générales favorables (aspergillose invasive)

EPIDEMIOLOGIE Champignons cosmopolites Aérobiologie Saprophytes spores très communes dans l’air Aérobiologie Le champignon émet des spores de petite taille (< 3 µm) Spores inhalées se déposent dans les alvéoles Importance de l’exposition Mode de contamination Le plus souvent : voie de pénétration aérienne (atteinte pulmonaire et sinusienne) Plus rarement : atteinte superficielle (conduit auditif externe, surinfections de lésion cutanées)

PHYSIOPATHOLOGIE Sujet sain Pathogénie si : Epuration muco-ciliaire Elimination en 24 heures (conditions physiologiques) Rôle des médiateurs de l’inflammation Rôle +++ de la fonction macrophagique et phagocytaire Destruction des spores si elles parviennent au niveau des alvéoles Pathogénie si : altération muco-ciliaire (bronchite aspergillaire) perte de la fonction macrophagique et phagocytaire (aspergillome, aspergillose invasive) dysrégulation de la réponse inflammatoire (aspergillose « allergique »)

Altération des Mécanismes de défense Sujet Immunodéprimé (Service d’hématologie, de réanimation, d’oncologie ) champignon Facteurs de virulence Altération des Mécanismes de défense Si immunodépression profonde : propriétés biologiques suffisent pour assurer le développement du champignon dans le poumon Diminution de l’effet barrière Diminution de l’élimination mécanique au niveau de la trachée Diminution de l’efficacité des systèmes de destruction des spores par les leucocytes Mycose invasive

Facteurs favorisants Terrain favorisant (facteurs liés à l’hôte) Immunodépression : infections graves chez les patients immunodéprimés (aspergillose invasive) - aplasie médullaire, neutropénie, leucémie, - drogues cytotoxiques ou immunodépressives, corticoïdes, rôle adjuvant des antibiotiques, Facteurs locaux : infections localisées - cavité résiduelle, - catéthers, prothèse valvulaire cardiaque Circonstances favorisantes (facteurs liés à l’environnement) Exposition professionnelle (agriculteur) Exposition “accidentelle” (travaux dans ou près d’un hôpital) Influence saisonnière ?

DIAGNOSTIC CLINIQUE 1. infections aspergillaires Aspergillose invasive : Développement de l’Aspergillus dans le parenchyme pulmonaire Fréquemment mortelle Facteur de terrain immunodépression, neutropénie, corticoïdes, transplantation … Signes cliniques Fièvre inexpliquée rebelle aux antibiotiques Symptomatologie pulmonaire - toux, hémoptysie, dyspnée, douleur thoracique Dissémination sanguine ou par infiltration du voisinage - atteintes viscérales, atteinte de la plèvre ou de la paroi thoracique Possibilité de généralisation avec localisations rénale, cérébrale, hépatique, cardiaque

Signes radiologiques Radiographie thoracique - peut être normale - condensation pulmonaire non systématisée - halo clair périphérique Scanner thoracique intérêt +++, met en évidence des images non visibles à la radio et précise la localisation / axes vasculaires signe du « halo »

Halo Condensation Croissant

Aspergillome : Développement du champignon dans une cavité préformée Terrain favorisant (cavité tuberculeuse, carcinome pulmonaire) Signes cliniques Hémoptysies récidivantes Toux et expectorations Fièvre, asthénie et amaigrissement Radiographie thoracique : image caractéristique “en grelot”

surinfection aspergillaire de BPCO : Développement du champignon sur les parois bronchiques Terrain favorisant : - Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) - mucoviscidose Signes cliniques - +/- fièvre, toux, expectoration Radiographie thoracique - bronchite, troubles de la ventilation (bouchons aspergillaires)

Aspergilloses localisées extra-pulmonaires Aspergilloses sinusiennes - contexte d’immunodépression : peut être le point de départ du aspergilloses invasive - existe aussi en dehors de contexte d’immunodépression (sinusite chronique) Otomycoses (A. niger ++, A. fumigatus) - lésions préalables du conduit auditif externe - masse mycélienne Aspergilloses cutanées - envahissement par Aspergillus de zones cutanées nécrosées, ou de brûlures, dissémination secondaire possible

DIAGNOSTIC CLINIQUE 1. aspergilloses allergiques Alvéolite allergique extrinsèque : lié à I’inhalation massive de spores chez les sujets non atopiques Phénomène d’hypersensibilité semi-retardée avec anticorps précipitants Maladies liées à une exposition professionnelle (ex : maladie du poumon de fermier, maladie du poumon de fromager …) Signes cliniques Quelques heures après l’exposition : fièvre, toux, dyspnée, expectoration muco-purulente Examen : râles crépitants et bulleux Radiographie thoracique : images réticulo-nodulaires ou miliaire E.F.R. : évolution progressive vers l’insuffisance respiratoire

Asthme aspergillaire Sujets atopiques, réaction d’hypersensibilité précoce de type I (IgE) Tableau d’asthme déclenché dans certaines circonstances : - appartement humide, vieux meubles, tapisseries, - réaction à un antigène professionnel (agricole, industriel)

Aspergillose broncho-pulmonaire allergique (Maladie de HINSON) Associe une hypersensibilité immédiate et semi-retardée Asthme à dyspnée continue fébrile, crises plus fréquentes en hiver Radiographie pulmonaire : infiltrats durables Hyperéosinophilie sanguine Présence d’Aspergillus dans les expectorations Evolution souvent sévère (perturbations progressives des fonctions respiratoires, pronostic réservé)

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE Diagnostic mycologique Aspergillus = saprophytes, contaminants fréquents des cultures Précaution +++ (prélévement, encemencement, interprétation) Examen direct : recherche de filaments +/- de spores Culture : 3 à 5 jours sur milieu Sabouraud-chloramphénicol, interprétation délicate, identification morphologique Examen anatomopathologique : colorations spécifiques, affirme le caractère invasif, ne permet pas d’identification précise Antifongigramme : peu fiable

Aspergillus fumigatus

Diagnostic sérologique Recherche d’antigènes Intérêt +++ pour le diagnostic des aspergilloses invasives, Problème de sensibilité et de précocité du diagnostic Recherche d’anticorps : Rarement positive pour les aspergilloses invasives Intérêt pour aspergillome (fort taux d’Ac) asthme allergique(IgE), alvéolite allergique (recheche de précipitines) Détection d’ADN aspergillaire dans le sérum (PCR en temps réel) En cours d’évaluation pour le diagnostic des aspergilloses invasives

Prise en charge des AI invasives Evolution dépend de la précocité du traitement (mortalité 50 à 90 % malgré le traitement L'isolement d'Aspergillus est insuffisant pour poser le diagnostic (Aspergillus est une moisissure banale) Les signes cliniques ne sont pas spécifiques Le diagnostic repose sur examen direct (filaments) Culture sur milieu de Sabouraud examen radiologique, fibroscopie examen anatomopathologique diagnostic immunologique (recherche d’antigènes) intérêt de la surveillance bihebdomadaire de l’antigénémie chez les patients à risques (greffe de moelle, hémopathies, …) PCR (en développement pour l’aspergillose invasive)

Classification des AI AI possible Facteurs de risques + 1 critère clinique ou 1critère microbiologique AI probable Facteurs de riques + 1 critère clinique et 1 critère microbiologique AI prouvée Examen anapath montrant la présence de filament mycelien dans le tissu + culture positive à Aspergillus

TRAITEMENT Formes disséminées (aspergillose invasive) Traitement médical : - Voriconazole (VFEND) 800mg/j puis 400mg/j IV puis relai par voriconazole per os ou - Amphotéricine B desoxycholate (FUNGIZONE) 1 à 1,5mg/kg/j ou forme liposomale (AMBISOME) 3 à 5 mg/kg/j puis relais dès amélioration clinique par voriconazole - Caspofungine (CANCIDAS) 70mg/j puis 50mg/j (si aspergillose réfractaire ou intolérance aux autres traitements)

Formes localisées (aspergillome) Traitement chirurgical +/- traitement médical : - amphotéricine B à forte dose (1 mg/kg voire plus) - voriconazole Aspergillose allergique Apergillose bronchopulmonaire allergique - corticothérapie, + voriconazole Formes liées à une activité professionnelle - suppression de l’exposition à l’antigène, cessation d’activité si possible, - corticothérapie