Psoriasis Module Immunologie- Immunopathologie DCEM Carle Paul Dermatologie, Hôpital Purpan Toulouse Carle Paul Dermatologie, Hôpital Purpan Toulouse

Plan Epidémiologie Physiopathologie Clinique Traitements locaux Traitements systémiques Perspectives futures Epidémiologie Physiopathologie Clinique Traitements locaux Traitements systémiques Perspectives futures

- Dermatose érythémato-squameuse dévolution chronique - Touche 2 à 3% de la population en Europe - Peut retentir de façon importante sur la qualité de vie, surtout les formes modérées à sévères - 2 pics de survenue : adolescent et adulte jeune, sujet de plus de 50 ans Psoriasis : Epidemiologie

Physiopathologie (I) Le psoriasis est caractérisé par –Un épaississement de lépiderme avec un renouvelement épidermique accéléré ( en 3 ou 4 jours au lieu de 20 jours) : hyperprolifération kératinocytaire –Une inflammation dermique et épidermique avec infiltration de lymphocytes T et de polynucléaires neutrophiles Le psoriasis est caractérisé par –Un épaississement de lépiderme avec un renouvelement épidermique accéléré ( en 3 ou 4 jours au lieu de 20 jours) : hyperprolifération kératinocytaire –Une inflammation dermique et épidermique avec infiltration de lymphocytes T et de polynucléaires neutrophiles

Physiopathologie (II) Facteurs immunologiques –Les lymphocytes T CD4+ et CD8+ infiltrant les lésions produisent des cytokines (TNF alpha, IL-2 etc) qui entretiennent linflammation et qui favorisent lhyperprolifération kératinocytaire –Dautres types cellulaires (cellules présentatrices dantigène) et dautres mécanismes immunologiques ( limmunité innée) pourraient jouer un rôle – Les traitements immunomodulateurs constituent la base du traitement du psoriasis Facteurs immunologiques –Les lymphocytes T CD4+ et CD8+ infiltrant les lésions produisent des cytokines (TNF alpha, IL-2 etc) qui entretiennent linflammation et qui favorisent lhyperprolifération kératinocytaire –Dautres types cellulaires (cellules présentatrices dantigène) et dautres mécanismes immunologiques ( limmunité innée) pourraient jouer un rôle – Les traitements immunomodulateurs constituent la base du traitement du psoriasis

Physiopathologie (II) Facteurs kératinocytaires –Anomalie intrinséque du kératinocyte favorisant lhyperprolifération –Anomalie de différenciation du kératinocyte pouvant favoriser les lésions ? Facteurs kératinocytaires –Anomalie intrinséque du kératinocyte favorisant lhyperprolifération –Anomalie de différenciation du kératinocyte pouvant favoriser les lésions ?

Facteurs étiologiques (I) Facteurs génétiques –Formes familiales de psoriasis (30%) –Taux de concordance chez jumeaux monozygotes : 60% –Multiples gènes de susceptibilité identifiés, variables suivant les équipes (PSOR 1,2 etc) – Le psoriasis est une maladie multigénique, il est possible que plusieurs gènes favorisants concourent à lexpression du phénotype psoriasis Facteurs génétiques –Formes familiales de psoriasis (30%) –Taux de concordance chez jumeaux monozygotes : 60% –Multiples gènes de susceptibilité identifiés, variables suivant les équipes (PSOR 1,2 etc) – Le psoriasis est une maladie multigénique, il est possible que plusieurs gènes favorisants concourent à lexpression du phénotype psoriasis

Facteurs étiologiques (II) Facteurs environnementaux –Infections : certaines bactéries (streptocoque A) sont capables de stimuler les lymphocytes T par lintermédiaire de superantigènes et dinduire ou daggraver un psoriasis –Certains médicaments : lithium, Béta- bloquants, interféron, antipaludéens – Stress et événements de vie marquants (séparation, deuil) –Alcool, tabac Facteurs environnementaux –Infections : certaines bactéries (streptocoque A) sont capables de stimuler les lymphocytes T par lintermédiaire de superantigènes et dinduire ou daggraver un psoriasis –Certains médicaments : lithium, Béta- bloquants, interféron, antipaludéens – Stress et événements de vie marquants (séparation, deuil) –Alcool, tabac

Diagnostic clinique (I) Forme commune de psoriasis « en plaques » –Tache érythémato-squameuse bien limitée, arrondie ou ovalaire –Les squames peuvent être épaisses ou décapées par un traitement : lérythème est au premier plan –Taille variable : en gouttes, en plaques –Disposition souvent symétrique sur les convexités et zones de frottements : coudes, bord cubital du bras, genoux, régions lombosacrées, cuir chevelu, ongles Forme commune de psoriasis « en plaques » –Tache érythémato-squameuse bien limitée, arrondie ou ovalaire –Les squames peuvent être épaisses ou décapées par un traitement : lérythème est au premier plan –Taille variable : en gouttes, en plaques –Disposition souvent symétrique sur les convexités et zones de frottements : coudes, bord cubital du bras, genoux, régions lombosacrées, cuir chevelu, ongles

Diagnostic clinique (II) Autres localisations plus rares –Psoriasis inversé : dans les plis : interfessier, axillaires, sous mamaires –Psoriasis palmo-plantaire : peut réaliser une kératodermie –Psoriasis du gland, de la vulve –Psoriasis du visage Autres localisations plus rares –Psoriasis inversé : dans les plis : interfessier, axillaires, sous mamaires –Psoriasis palmo-plantaire : peut réaliser une kératodermie –Psoriasis du gland, de la vulve –Psoriasis du visage

Formes graves de psoriasis Erythrodermie psoriasique : psoriasis généralisé >90% de la surface corporelle. Desquamation abondante, troubles hydro- electrolytiques, frissons, risque de surinfection. A hospitaliser Psoriasis arthropathique : 20 à 30%, plusieurs tableaux –Oligo ou monoarthrite –Polyarthrite périphérique, asymétrique, atteinte des IPD –Rhumatisme psoriasique axial avec atteinte vertébrale et sacro- iliaque Psoriasis pustuleux : demblée ou sur un pso en plaques –Psoriasis pustuleux palmoplantaire (tabac++) –Psoriasis pustuleux généralisé : début brutal avec AEG et fièvre, peut être favorisé par médicaments (sevrage corticoïdes, cyclo) Erythrodermie psoriasique : psoriasis généralisé >90% de la surface corporelle. Desquamation abondante, troubles hydro- electrolytiques, frissons, risque de surinfection. A hospitaliser Psoriasis arthropathique : 20 à 30%, plusieurs tableaux –Oligo ou monoarthrite –Polyarthrite périphérique, asymétrique, atteinte des IPD –Rhumatisme psoriasique axial avec atteinte vertébrale et sacro- iliaque Psoriasis pustuleux : demblée ou sur un pso en plaques –Psoriasis pustuleux palmoplantaire (tabac++) –Psoriasis pustuleux généralisé : début brutal avec AEG et fièvre, peut être favorisé par médicaments (sevrage corticoïdes, cyclo)

Autres formes cliniques de psoriasis Psoriasis de lenfant : –Zone des « langes » chez le nourrisson –Psoriasis aigu éruptif en gouttes –Psoriasis sévère à forte composante génétique Psoriasis et infection par le VIH : –Psoriasis souvent sévère et réfractaire aux traitements Psoriasis de lenfant : –Zone des « langes » chez le nourrisson –Psoriasis aigu éruptif en gouttes –Psoriasis sévère à forte composante génétique Psoriasis et infection par le VIH : –Psoriasis souvent sévère et réfractaire aux traitements

Diagnostic différentiel Pityriasis rosé de Gibert : macules rosées finement squameuses sur le tronc et la racine des membres, ovalaires, dapparition rapide avec une lésion plus grande initiale. Guérison en 6 à 8 semaines Dermatite séborrheique : prédomine au visage, au cuir chevelu, au thorax. Des formes frontières existent Syphilis secondaire psoriasiforme, lupus subaigu : rarement Pityriasis rosé de Gibert : macules rosées finement squameuses sur le tronc et la racine des membres, ovalaires, dapparition rapide avec une lésion plus grande initiale. Guérison en 6 à 8 semaines Dermatite séborrheique : prédomine au visage, au cuir chevelu, au thorax. Des formes frontières existent Syphilis secondaire psoriasiforme, lupus subaigu : rarement

Evolution et complications Evolution chronique par poussées ou continue dans les psoriasis sévères Retentissement majeur sur la qualité de vie : dépression, perte demploi, conduites addictives, repli sur soi Surinfection (bactéries, candida, dermatophytes) Eczématisation : prurit intense et suintement Pronostic fonctionnel : psoriasis pustuleux, rhumatisme pso Evolution chronique par poussées ou continue dans les psoriasis sévères Retentissement majeur sur la qualité de vie : dépression, perte demploi, conduites addictives, repli sur soi Surinfection (bactéries, candida, dermatophytes) Eczématisation : prurit intense et suintement Pronostic fonctionnel : psoriasis pustuleux, rhumatisme pso

Principes généraux du traitement Comprendre comment le psoriasis sintègre dans la vie du patient : –Historique –Facteurs déclenchants –Retentissement pycho-affectif –Interaction avec le Capital social, économique, culturel Nécessité dune écoute et dune relation médecin malade de qualité Elaborer le programme thérapeutique en collaboration avec le patient : –A court terme –A long terme Comprendre comment le psoriasis sintègre dans la vie du patient : –Historique –Facteurs déclenchants –Retentissement pycho-affectif –Interaction avec le Capital social, économique, culturel Nécessité dune écoute et dune relation médecin malade de qualité Elaborer le programme thérapeutique en collaboration avec le patient : –A court terme –A long terme

But du traitement Réduire lintensité des lésions de psoriasis ainsi que la gène occasionnée (prurit, saignements, squames) afin daméliorer la qualité de vie des patients Adapter le traitement en fonction du retentissement, des attentes et du désir des patients Réduire lintensité des lésions de psoriasis ainsi que la gène occasionnée (prurit, saignements, squames) afin daméliorer la qualité de vie des patients Adapter le traitement en fonction du retentissement, des attentes et du désir des patients

Les moyens du traitement Traitements locaux Photothérapie Traitements systémiques Mesures associées : –Prise en charge psychologique –Traitement dune addiction (alcool, tabac) –Encourager les contacts sociaux et le soutien par les associations de malades Traitements locaux Photothérapie Traitements systémiques Mesures associées : –Prise en charge psychologique –Traitement dune addiction (alcool, tabac) –Encourager les contacts sociaux et le soutien par les associations de malades

Les traitements locaux du psoriasis (I) Les traitements locaux sont indiqués seuls dans les psoriasis très limités (<10 à 15% de la surface corporelle) ou en association aux traitements systémiques dans les psoriasis plus sévères : Bains et Emollients Dermocorticoïdes Dérivés de la vitamine D Traitements dexception : –Acide salicylique (5 à 10% dans vaseline) –Rétinoïdes topiques (Zorac gel, 1 appl/j) Les traitements locaux sont indiqués seuls dans les psoriasis très limités (<10 à 15% de la surface corporelle) ou en association aux traitements systémiques dans les psoriasis plus sévères : Bains et Emollients Dermocorticoïdes Dérivés de la vitamine D Traitements dexception : –Acide salicylique (5 à 10% dans vaseline) –Rétinoïdes topiques (Zorac gel, 1 appl/j)

Traitements locaux : bains et émollients Utiles pour décaper les lésions, soulager le prurit, réduire la xérose et les crevasses : –Bains damidon 1 fois par jour –Application de crèmes émolientes 1 à 2 fois par jour type Cold cream ou Dexeryl Seuls ces traitements peuvent améliorer les scores de sévérité de 30 à 40% en quelques semaines Utiles pour décaper les lésions, soulager le prurit, réduire la xérose et les crevasses : –Bains damidon 1 fois par jour –Application de crèmes émolientes 1 à 2 fois par jour type Cold cream ou Dexeryl Seuls ces traitements peuvent améliorer les scores de sévérité de 30 à 40% en quelques semaines

Traitements locaux : dermocorticoïdes En pommade pour les lésions sèches et épaisses, en crème (dans les plis et sur lésions suintantes) ou en lotion sur le cuir chevelu Corticoïdes dactivité forte (classe II) pour le corps type Diprosone, Flixovate) Risque datrophie et de télangiectasies surtout sur le visage, risque de tachyphylaxie et de passage systémique Surtout pour le cuir chevelu et pour les plis Sur le reste du corps traitement de courte durée (4 à 8 semaines) Compter les tubes utilisés Les dermocorticoïdes ne sont pas un traitement pertinent des psoriasis en plaques étendus En pommade pour les lésions sèches et épaisses, en crème (dans les plis et sur lésions suintantes) ou en lotion sur le cuir chevelu Corticoïdes dactivité forte (classe II) pour le corps type Diprosone, Flixovate) Risque datrophie et de télangiectasies surtout sur le visage, risque de tachyphylaxie et de passage systémique Surtout pour le cuir chevelu et pour les plis Sur le reste du corps traitement de courte durée (4 à 8 semaines) Compter les tubes utilisés Les dermocorticoïdes ne sont pas un traitement pertinent des psoriasis en plaques étendus

Atrophie cutanée

Dérivés de la vitamine D3 Action antiproliférative et immunomodulatrice Deux molécules : calcipotriol (Daivonex, 2 appl/j) et tacalcitol (Apsor 1 appl/j) Efficace sans limitation de durée Irritation 10 à 15%, surtout visage et plis Pas plus de 100g/semaine Action synergique avec les dermocorticoïdes (Daivobet : 1appl/ j 4 semaines maximum) Action antiproliférative et immunomodulatrice Deux molécules : calcipotriol (Daivonex, 2 appl/j) et tacalcitol (Apsor 1 appl/j) Efficace sans limitation de durée Irritation 10 à 15%, surtout visage et plis Pas plus de 100g/semaine Action synergique avec les dermocorticoïdes (Daivobet : 1appl/ j 4 semaines maximum)

Traitements locaux Règles dutilisations expliquées au malade Prescription rigoureuse : –Durée de traitement –Nombre dapplication –Quantité à utiliser (nombre de tubes) Règles dutilisations expliquées au malade Prescription rigoureuse : –Durée de traitement –Nombre dapplication –Quantité à utiliser (nombre de tubes)

Photothérapie (I) 2 types de photothérapie –UVB à spectre étroit (TL01) : sans prise de psoralène, traitement de 20 à 30 séances à raison de 3/semaine. 70 à 80 % de bons résultats –PUVA thérapie : association dun psoralène photosensibilisant (Méladinine) en cps à prendre 2 heures avant et dune irradiation par les UVA. Traitement de 20 à 30 séances à raison de 3/semaine. 80 à 85% de bons résultats. 2 types de photothérapie –UVB à spectre étroit (TL01) : sans prise de psoralène, traitement de 20 à 30 séances à raison de 3/semaine. 70 à 80 % de bons résultats –PUVA thérapie : association dun psoralène photosensibilisant (Méladinine) en cps à prendre 2 heures avant et dune irradiation par les UVA. Traitement de 20 à 30 séances à raison de 3/semaine. 80 à 85% de bons résultats.

Photothérapie (II) Précautions –Comptabiliser la dose reçue (pas plus de 150 à 200 séances dans une vie) –Protection des organes génitaux externes et des yeux (port de lunettes de soleil pendant 24h après PUVA) –Attention aux médicaments photosensibilisants –Surveillance prolongée de la peau (risque augmentée de cancer) –Examen ophtalmologique préalable pour PUVA (rôle cataractogène controversé des psoralènes) Précautions –Comptabiliser la dose reçue (pas plus de 150 à 200 séances dans une vie) –Protection des organes génitaux externes et des yeux (port de lunettes de soleil pendant 24h après PUVA) –Attention aux médicaments photosensibilisants –Surveillance prolongée de la peau (risque augmentée de cancer) –Examen ophtalmologique préalable pour PUVA (rôle cataractogène controversé des psoralènes)

Traitements systémiques Rétinoides oraux Méthotrexate Cyclosporine Agents biologiques Rétinoides oraux Méthotrexate Cyclosporine Agents biologiques

Rétinoides oraux Dérivés de la vitamine A, non immunosuppresseurs, effet antiprolifératif et immunomodulateur Acitrétine (Soriatane), par voie orale en 1 prise à la dose de 10 à 60 mg/j en général Contre-indiqué sauf exception chez la femme en âge de procréer du fait du risque tératogène majeur persistant 2 ans après larrêt du traitement (stockage dans les graisses) Effets secondaires : sécheresse peau et muqueuses; hyperlipidémie, hépatopathie rare Meilleures indications : psoriasis pustuleux, Kératodermie palmo-plantaire, psoriasis de lenfant, associations avec UV, érythrodermie psoriasique (faible dose) Dérivés de la vitamine A, non immunosuppresseurs, effet antiprolifératif et immunomodulateur Acitrétine (Soriatane), par voie orale en 1 prise à la dose de 10 à 60 mg/j en général Contre-indiqué sauf exception chez la femme en âge de procréer du fait du risque tératogène majeur persistant 2 ans après larrêt du traitement (stockage dans les graisses) Effets secondaires : sécheresse peau et muqueuses; hyperlipidémie, hépatopathie rare Meilleures indications : psoriasis pustuleux, Kératodermie palmo-plantaire, psoriasis de lenfant, associations avec UV, érythrodermie psoriasique (faible dose)

Méthotrexate ( Novatrex) Inhibiteur de la dihydrofolate réductase, Effet immunomodulateur puissant Utilisé à faible dose (10 à 30 mg/sem) en une prise hebdomadaire orale ou intramusculaire Supplémentation en folates (Spéciafoldine 1/j) Surveillance biologique stricte hebdomadaire puis mensuelle Toxicité hématologique et hépatique (fibrose) Interactions médicamenteuses (aspirine, bactrim) et potentialisation de la toxicité hépatique par lalcool. Bon traitement des formes sévères de psoriasis cutané et/ou articulaire Inhibiteur de la dihydrofolate réductase, Effet immunomodulateur puissant Utilisé à faible dose (10 à 30 mg/sem) en une prise hebdomadaire orale ou intramusculaire Supplémentation en folates (Spéciafoldine 1/j) Surveillance biologique stricte hebdomadaire puis mensuelle Toxicité hématologique et hépatique (fibrose) Interactions médicamenteuses (aspirine, bactrim) et potentialisation de la toxicité hépatique par lalcool. Bon traitement des formes sévères de psoriasis cutané et/ou articulaire

Cyclosporine AMM dans les psoriasis sévères réfractaires de ladulte Permet de passer un cap, en traitement court de 4 à 6 mois 2.5 à 5 mg/kg/j Très efficace dans les formes pustuleuses Habituellement bien tolérée chez le sujet jeune non obèse Risque datteinte rénale et dHTA en cas dutilisation prolongée, risque néoplasique si beaucoup de PUVA préalable Relais nécessaire par traitements locaux ou par autre traitement systémique AMM dans les psoriasis sévères réfractaires de ladulte Permet de passer un cap, en traitement court de 4 à 6 mois 2.5 à 5 mg/kg/j Très efficace dans les formes pustuleuses Habituellement bien tolérée chez le sujet jeune non obèse Risque datteinte rénale et dHTA en cas dutilisation prolongée, risque néoplasique si beaucoup de PUVA préalable Relais nécessaire par traitements locaux ou par autre traitement systémique

Agents Biologiques : Mécanisme daction Inhibition du TNF alpha qui est une cytokine importante jouant un rôle dans : - Lactivation des lymphocytes T et la sécretion de cytokines proinflammatoires - Lactivation et la migration des cellules de Langerhans - Lexpression de molécules dadhésion par lendothélium - La prolifération des kératinocytes Inhibition de LFA-1(CD11a) : adhésion et migration cutanée des lymphocytes T activés (par linteraction LFA-1 et ICAM-1) Inhibition du TNF alpha qui est une cytokine importante jouant un rôle dans : - Lactivation des lymphocytes T et la sécretion de cytokines proinflammatoires - Lactivation et la migration des cellules de Langerhans - Lexpression de molécules dadhésion par lendothélium - La prolifération des kératinocytes Inhibition de LFA-1(CD11a) : adhésion et migration cutanée des lymphocytes T activés (par linteraction LFA-1 et ICAM-1)

Molécules disponibles en Dermatologie Enbrel (Etanercept) : Proteine de fusion chimérique composée dun fragment Fc dune IgG humaine et du domaine extracellulaire du récepteur du TNF alpha humain Bloque le TNF alpha soluble, faible immunogénicité Remicade (Infliximab) : Anticorps monoclonal chimérique anti- TNF alpha (Fc humain et Fab murin) Bloque le TNF alpha soluble et son récepteur, immunogénicité forte Raptiva (Efalizumab) : anticorps monoclonal chimérique anti-LFA1 Humira (Adalimumab) : anticorps anti-TNF humanisé en développement Enbrel (Etanercept) : Proteine de fusion chimérique composée dun fragment Fc dune IgG humaine et du domaine extracellulaire du récepteur du TNF alpha humain Bloque le TNF alpha soluble, faible immunogénicité Remicade (Infliximab) : Anticorps monoclonal chimérique anti- TNF alpha (Fc humain et Fab murin) Bloque le TNF alpha soluble et son récepteur, immunogénicité forte Raptiva (Efalizumab) : anticorps monoclonal chimérique anti-LFA1 Humira (Adalimumab) : anticorps anti-TNF humanisé en développement

Indication thérapeutique (Enbrel, Remicade, Raptiva) Psoriasis en plaque « modéré à sévère » (AMM Européenne) « grave » (commission de transparence) » en échec* » à au moins deux traitements systémiques parmi : - Photothérapie - Méthotrexate - Cyclosporine Psoriasis grave : au moins 30% surface corporelle ou retentissement psychosocial important Procédure du médicament dexception, prescription hospitalière initiale et semestrielle, réservée au spécialiste Psoriasis en plaque « modéré à sévère » (AMM Européenne) « grave » (commission de transparence) » en échec* » à au moins deux traitements systémiques parmi : - Photothérapie - Méthotrexate - Cyclosporine Psoriasis grave : au moins 30% surface corporelle ou retentissement psychosocial important Procédure du médicament dexception, prescription hospitalière initiale et semestrielle, réservée au spécialiste *Échec : intolérance, inefficacité, effet secondaire, contre-indication

Contre-indications aux Agents biologiques - Hypersensibilité au produit - Tuberculose et autres infections sévères (septicémie) - Infection évolutive - Insuffisance cardiaque congestive modérée ou sévère (Remicade) - Immunodéficience - Hypersensibilité au produit - Tuberculose et autres infections sévères (septicémie) - Infection évolutive - Insuffisance cardiaque congestive modérée ou sévère (Remicade) - Immunodéficience

Effets indésirables les plus fréquents Réactions « allergiques », urticaire, réaction au point dinjection, syndrome pseudo-grippal rarement anaphylaxie Autres effets : Réactions « allergiques », urticaire, réaction au point dinjection, syndrome pseudo-grippal rarement anaphylaxie Autres effets : Anti-TNF alpha Anticorps antinucléaires (50% Remicade, 10% Enbrel) Anticorps anti infliximab (28% dans le pso) transaminases Vasculite cutanée Raptiva Effet rebond (3 à 5%) Hyperlymphocytose Thrombopénie (0.3%) transaminases

Effets secondaires rares mais graves (anti-TNF) Excès dimmunosuppression Infections systémiques sévères : tuberculoses, septicémies Syndrômes lymphoprolifératifs Autres types de cancers Atteintes neurologiques démyelinisantes : SEP, névrites optiques (0.01 à 0.1%) Aggravation dune insuffisance cardiaque Hépatopathies, lupus induits Excès dimmunosuppression Infections systémiques sévères : tuberculoses, septicémies Syndrômes lymphoprolifératifs Autres types de cancers Atteintes neurologiques démyelinisantes : SEP, névrites optiques (0.01 à 0.1%) Aggravation dune insuffisance cardiaque Hépatopathies, lupus induits

Prise en charge du psoriasis Evaluer le retentissement : physique, fonctionnel, psycho-affectif, professionnel Des traitements efficaces existent : il faut savoir aller au delà du traitement local ! Programme thérapeutique au long cours élaboré en partenariat avec le patient Maladie chronique : réévaluation constante du bénéfice –risque et relation médecin-malade au long cours Evaluer le retentissement : physique, fonctionnel, psycho-affectif, professionnel Des traitements efficaces existent : il faut savoir aller au delà du traitement local ! Programme thérapeutique au long cours élaboré en partenariat avec le patient Maladie chronique : réévaluation constante du bénéfice –risque et relation médecin-malade au long cours

Psoriasis en plaques

Psoriasis

Psoriasis du visage (rare)

Psoriasis du cuir chevelu

Arthrite psoriasique

Erythrodermie psoriasique

Psoriasis du nourisson

Balanite psoriasique

Psoriasis pustuleux

Phénomène de Koebner

Formes cliniques rares