Article ranélate de strontium Protelos Article ranélate de strontium Protelos* Question 1: Quel est l’objectif de cette étude ?

Question 1: Quel est l’objectif de cette étude ? Évaluation de l’efficacité du ranélate de strontium (2g/j per os pendant 3 ans) sur le risque de survenue de fracture vertébrale chez des femmes atteintes d’ostéoporose post-ménopausique ayant déjà présenté une fracture vertébrale Évaluation de la sécurité d’emploi du ranélate de strontium

Rappel: importance de l’introduction 2 messages principaux : Situe le contexte médical de l ’étude, fait l’état de la question et justifie la question posée « Passerelle entre les connaissances de l’auteur et du lecteur » L’objectif de l ’étude « La Question… »

Question 2: De quel type d’étude s’agit-il ? Est-il adéquat ?

Question 2: De quelle type d’étude s’agit-il ? Est-il adéquat ? Étude prospective Randomisée Contrôlée en Double Insu Multi-centrique Versus placebo Gold Standard

Question 2: De quelle type d’étude s’agit-il ? Est-il adéquat ? Méthodologie adéquate?

Question 2: De quel type d’étude s’agit-il ? Est-il adéquat ? Méthodologie adéquate ? Éviction des biais: biais de sélection [randomisation], facteurs confondants [groupe contrôle], biais de suivis [double insu] Pas d’effet centre [multi-centrique] Une question : était-il légitime de comparer le médicament à un placebo ? - Oui , en 1996 quand l’étude a débuté. - Non , aujourd’hui puisqu’il existe des traitements prévenant les fractures vertébrales ostéoporotiques dont l’efficacité a été prouvée (biphosphonates).

Rappels à propos de la méthodologie (1) Population d’étude Protocole de traitement Protocole de suivi Consentement et règles éthiques Critère de jugement principal Critère(s) de jugement secondaire(s) : en l’occurrence il n’y en a pas mais il pourrait y en avoir. Analyse statistique

Rappels à propos de la méthodologie (2) Population d’étude Méthode de recrutement…. Volontaires?....mal précisé Période de recrutement bien explicitée Critères d’inclusion: bien définis dans l’étude Critères d’exclusion: bien définis dans l’étude  Si critères d’inclusion / exclusion « étroits », population homogène favorable à la détection d’une significativité statistiques MAIS échantillon « sélectionné » avec difficultés potentielle d’extrapolation des résultats Les critères de la population étudiée ne recoupent pas forcément ceux de la population cible.

Rappels à propos de la méthodologie (3) Protocole de traitement Randomisation Méthodologie non détaillée Pas de « stratification » a priori dans cette étude

Rappels à propos de la méthodologie (4) Protocole de traitement Protocole de suivi  Bien explicités….mais Modalités d’administration du placebo (mal formulé) Dispersion des critères d’analyse +++: clinique (taille corporelle), radiologiques (fracture non vertébrale, DMO), biologiques (strontium sérique, marqueur du turn-over osseux)

Rappels à propos de la méthodologie (5) Consentement des patients et respect des règles éthiques OUI (« l’étude a été approuvée par le comité éthique de chaque centre »)

Question 3 : Commentez le diagramme des flux ou flow-chart (ou synopsis) de l’étude

Question 3 : Commentez le diagramme des flux ou flow-chart (ou synopsis) de l’étude Il est représenté dans la figure 1 9 patients exclus sans traitement reçu, sans explication. 198 patients exclus après randomisation soit 16 % au seul motif (prétexte ?) de l’absence de radiographie de l’étude. Il s’agit d’un biais de sélection qui est atténué par le fait que la population en intention de traiter est constituée de 2 groupes à peu près équivalents en nombre (placebo n = 723, Strontium n= 719) et au caractéristiques comparables (tableau I).

Question 3 : Commentez le diagramme des flux ou flow-chart (ou synopsis) de l’étude Il manque le nombre de patients évalués pour l’inclusion Le suivi complet ne concerne plus que 1260 patients à 3 ans soit 188 patients de moins que la population en intention de traiter. Il existe un risque de biais de suivi, sans comparabilité de 2 groupes non maintenus en cours d’étude. Le flow-chart devrait comporter des indications sur les perdus de vue ou les décès, ce qui n’est pas le cas ici. Ici le flow-chart indique en revanche la population des deux niveaux d’analyse, après un an et après 3 ans.

Diagramme de Flux (en anglais : Flowchart) Le diagramme de flux décrit sous forme d’organigramme le recrutement, la randomisation et le suivi de l’ensemble des patients lors de l’étude. Il permet de connaître rapidement le nombre d’inclusions, l’équilibre des groupes et l’éventuelle perte de cet équilibre au long de l’essai. Il permet donc de connaître à chaque étape de l’étude le devenir des sujets ayant participé à l’étude. Le diagramme de flux donné ci-dessous est le diagramme de la grille CONSORT.

Inclus dans l’analyse (n= ) Exclus de l’analyse (n= ) Causes : Evalués pour inclusion (n= )   Exclusions (n= ) Ne répond pas au critère d’inclusion (n= ) Refus de participation (n= ) Autres raisons (n= ) Inclusion Randomisation Attribués au groupe B (n= ) A reçu le traitement B (n= ) inclus à tort : N’a pas reçu le traitement B (n= )   Attribués au groupe A (n= ) A reçu le traitement A (n= ) inclus à tort : N’a pas reçu le traitement A (n= ) Causes :   Allocation Perdus de vu (n= ) Causes :   Arrêt de l’intervention (n= ) Perdus de vue (n= ) Causes :   Arrêt de l’intervention (n= ) Suivi Analyse   Inclus dans l’analyse (n= )   Exclus de l’analyse (n= ) Causes : Inclus dans l’analyse (n= )   Exclus de l’analyse (n= ) Causes :

Le diagramme des flux Le diagramme des flux comporte 4 niveaux majeurs Inclusion : patients évalués avec la cause des exclusions : ne répons pas aux critères, refus de participation, autres raisons Randomisation et allocation : sujets attribués au traitement A ou B ayant reçu le ttt A ou B, n’ayant pas reçu le ttt A ou B ou inclus à tort Suivi : perdus de vue ou arrêt de l’intervention dans les 2 groupes Analyses : mentionne les sujets inclus et exclus de l’analyse

Diagramme des flux Le flow-chart permet de visualiser facilement Le biais de sélection : lorsque les deux groupes construits ne sont pas comparables (au moins par le nombre). Le biais de suivi lorsque la comparabilité n’est pas maintenue tout au long de l’étude. Le biais d’attrition lorsque les patients randomisés sont exclus de l’étude ou de l’analyse. Ici les effectifs sont bien définis et infirment l’hypothèse d’un tel biais. Le biais de confusion ne peut être écarté car il est entraîné par l’absence de prise en compte d’un facteur pouvant influencer le résultat.

Question 4: quel est le critère de jugement principal Question 4: quel est le critère de jugement principal? Est-il clairement défini?

Question 4: quel est le critère de jugement principal Question 4: quel est le critère de jugement principal? Est-il clairement défini? Mal explicité et flou pour ne pas dire pas explicité. Il est mentionné indirectement à la fin de l’introduction et est double : Efficacité : Incidence des nouvelles fractures vertébrales (annoncé à la fin de l’introduction et expliqué en début de l’analyse statistique) chez les femmes ménopausée ayant une fracture vertébrale prévalente Sécurité d’emploi

Question 4: quel est le critère de jugement principal Question 4: quel est le critère de jugement principal? Est-il clairement défini? Tel quel cet objectif pourrait être qualifié de composite puisqu’il comporte 2 items différents regroupés. En ne prenant en compte que l’efficacité, l’ambiguïté demeure puisque deux méthodes d’évaluation des fractures ont été utilisées sans que soit précisé celle qui a été utilisée . La densité minérale osseuse a été mesurée tous les 6 mois et aurait pu être un objectif secondaire.

Question 5: le calcul «a priori » du nombre de patients à inclure et la puissance de l ’étude sont-il explicités?

Question 5: le calcul «a priori » du nombre de patients à inclure et la puissance de l’étude sont-il explicités? Non. Le nombre de patients à inclure dans une étude devrait être calculé a priori, en fonction de: Le risque  (ou de première espèce): risque de conclure à une différence qui n’existe pas risque  habituellement fixé à 5% = on prend un risque de 5 % de conclure à tort à une différence qui n’existe pas dans la réalité Le risque  (ou de deuxième espèce): risque de ne pas saisir une différence alors qu’elle existe Est étroitement lié à la puissance de l ’étude (puissance = 1- , habituellement  80%) La puissance est la probabilité de détecter une différence (de répartition du critère de jugement principal) entre les 2 groupes La différence jugée intéressante cliniquement La variabilité du critère de jugement (dispersion de sa mesure sur l’échantillon)

Question 6: Selon quel principe les résultats de l’étude ont-ils été analysés ?

Question 6: Selon quel principe les résultats de l’étude ont-ils été analysés ? ITT, en intention de traiter = les patients inclus dans l ’essai ont été analysés dans le groupe dans lequel ils ont été randomisés quel que soit le traitement reçu.

Question 6: Selon quel principe les résultats de l’étude ont-ils été analysés ? Pourquoi l ’ITT: Essai contrôlé compare l’intention de traiter par un TTT A à l’intention de traiter par un TTT B, tous les patients inclus selon leur répartition au hasard Randomisation = garantie que les 2 groupes de patients (TTT A et TTT B) sont comparables Toute soustraction de patients en cours d’étude risque d ’altérer la comparabilité des 2 groupes et risque d’induire un biais Prise en compte de la réalité clinique (tous les malades à qui on prescrit un traitement ne le prendront pas sur la durée prévue)

Question 7 : Quels sont les résultats principaux de cette étude exprimés en risque absolu et en risque relatif ?

Quelques notions de statistique : Le risque relatif (RR): ratio entre le taux d’évènements du groupe traité par rapport au groupe témoin (TETraité/TETémoin). Ex: TE=Nbr évènements/Nbr total de malades L’intervalle de confiance (IC): place les bornes (M±2SD) entre lesquelles on a n% de chances qu’une autre série comparable de malades se trouve. Le nombre de sujets à traiter pour prévenir 1 événement: NST=1/(TETémoin-TETraité) L’Odd (cote): nombre de malades qui présentent l’événement/nombre de malades qui ne le présentent pas. Proportion de malades par rapport aux sains (il y a n fois plus de malades que de sains dans ce groupe). Odd-ratio: rapport des 2 Odds dans les 2 groupes. OR= Odd expérimental/Odd témoin Si >1: traitement néfaste; si <1: traitement bénéfique.

Question 7 : résultats principaux exprimés en risque absolu et en risque relatif A 1 an le risque relatif de nouvelle fracture vertébrale est de 0,51 (IC 0,36 à 0,74 p<0,001) A 3 ans il est de 0,59 (IC 0,48 à 0,78 p=0,001) La réduction relative du risque attribuable est de 49% à 1 an et de 41 % à 3 ans. Le risque absolu qui n’est pas comparatif est (à 3 ans) de 20,9% sous traitement et de 32,8 % sous placebo. La réduction du risque est de (32,8 – 20,9)/32,8 = 36,2% (à 1 an : (12,2 – 6,4)/12,2 = 47,5%). En risque absolu, il faut traiter 9 femmes (1/0,119) pendant 3 ans par du ranélate de strontium (2g/j) pour prévenir 1 fracture vertébrale Nombre de femmes à traiter pour prévenir 1 événement: N = 1/(0,328-0,209) = 8,5

Question 7: résultats principaux exprimés en risque absolu et en risque relatif 2. Tolérance. Elle a été globalement satisfaisante et le taux d’observance thérapeutique a également été satisfaisant. Groupe ranélate de strontium 87,3% des sujets ont terminé les 3 ans de suivi Observance thérapeutique: 83% Groupe placebo 87,4% des sujets ont terminé les 3 ans de suivi Observance thérapeutique: 85% Concernant les effets secondaires il existe plus de patients (p<0,02) qui présentent une diarrhée sous traitement que sous placébo augmentation du risque absolu de 3,6 % à 6,1% = 2,5% augmentation relative du risque de 0,69 (69%) = (6,1 – 3,6)/3,6

Question 8: quelle est l’implication du (des) laboratoire(s) pharmaceutique(s)? Qu’en pensez-vous?

Question 8: quelle est l’implication du (des) laboratoire(s) pharmaceutique(s)? Qu’en pensez-vous? La collecte des données a été effectuée par une firme pharmaceutique (Servier) Idem pour les analyses statistiques (après collecte préalable par des investigateurs indépendants) Conflits d’intérêt: honoraires (consultant, orateur) et subventions attribués à certains auteurs Mais…

Question 8: quelle est l’implication du (des) laboratoire(s) pharmaceutique(s)? Qu’en pensez-vous? Mais… « l ’étude a été approuvée par le comité d’éthique dans chaque centre » « Toutes les radiologies ont été évaluées de manière centralisée » «  Les auteurs avaient accès à toutes les données et assument la véracité des analyses » «  Cette étude a été coordonnée et organisée sous le contrôle d ’un comité consultatif indépendant »

Question 9 : Le résultat de l’étude pouvait-il être extrapolé au traitement de l’ostéoporose en général ?

Question 9 : Le résultat de l’étude pouvait-il être extrapolé au traitement de l’ostéoporose en général ? Non, il ne peut l’être qu’aux femmes ménopausées ayant déjà présenté une fracture vertébrale d’origine ostéoporotique. Il s’agit d’une étude de prévention secondaire dont les résultats ne peuvent être appliqués tels quels au traitement préventif de l’ostéoporose non fracturaire ou au traitement de l’ostéoporose fracturaire chez les hommes

Les 10 recommandations d ’un essai thérapeutique Essai contrôlé? Étude randomisée? Essai en double insu? Nombre de sujets nécessaires calculé Définition claire de la population Critère de jugement unique et pertinent Analyse en intention de traiter Une analyse en fin d’essai sur la totalité des patients Différence statistiquement significative Différence cliniquement signifiante

Pour info …