L’enfant n’est pas un adulte en miniature  : comment s’intègre la physiologie de l’enfant et son développement dans les études cliniques. Dr B Kassaï Service de Pharmacologie Clinique Centre d’investigation Clinique EPICIME (Epidémiologie, Investigation Clinique, Information médicale, Mère-Enfant) HCL bk@upcl.univ-lyon1.fr

Plan Introduction Différences entre l’adulte et l’enfant Utilisation hors AMM et hors indication Conclusion

Introduction Physiopathologie Maladie Pharmacocinétique Réaction de l’organisme Bénéfice Action du médicament Risque Pharmacocinétique Pharmacodynamie

Voie d’ administration sublinguale

Élimination des substances

Les enfants ne sont pas de petits adultes! Exemples : Elixir de Sulfanilamide Tetracycline Chloramphenicol Verapamil Desflurane Aside from the Pure Food and Drug Act of 1906 and the Harrison Act of 1914 banning the sale of some narcotic drugs, there was no federal regulatory control ensuring the safety of new drugs until Congress enacted the 1938 Food, Drug, and Cosmetic Act in response to a drug poisoning crisis. In 1937, S. E. Massengill Company, a pharmaceutical manufacturer, created a preparation of sulfanilamide using diethylene glycol (DEG) as a solvent, and called the preparation "Elixir Sulfanilamide".[3] DEG is poisonous to humans, but Harold Watkins, the company's chief pharmacist and chemist, was not aware of this (although it was known at the time).[2] The company chemist merely added raspberry flavoring to the sulfa drug which he had dissolved in DEG and the company marketed the product. Although animal testing should have been routine in most drug company operations, Massengill performed none and there were no regulations requiring premarket safety testing of new drugs. The company started selling and distributing the medication in September 1937. By October 11, the American Medical Association received a report of several deaths caused by the medication. The Food and Drug Administration was notified, and an extensive search was conducted to recover the distributed medicine. Frances Oldham Kelsey assisted on a research project that verified that the excipient DEG was responsible for the fatal adverse effects. At least 100 deaths were blamed on the medication. The owner of the company, when pressed to admit some measure of culpability, famously answered, "We have been supplying a legitimate professional demand and not once could have foreseen the unlooked-for results. I do not feel that there was any responsibility on our part."[4] Watkins committed suicide while awaiting trial.[4] Congress responded to public outrage by passing the 1938 Food, Drug, and Cosmetic Act, which required that companies perform animal safety tests on their proposed new drugs and submit the data to the FDA before being allowed to market their products. The Massengill Company paid a minimum fine under provisions of the 1906 Pure Food and Drugs Act, which prohibited labeling the preparation an "elixir" if it had no alcohol in it.

Médicaments et grossesse Thalidomide (un seul comprimé) La thalidomide était un médicament vendu durant les années 1950 et 1960 comme hypnogène et chez les femmes enceintes comme antiémétique pour combattre les nausées matinales et d'autres symptômes. Elle a été synthétisée en Allemagne de l'Ouest en 1953 et mise sur le marché par la firme Grünenthal (Stolberg-lès-Aachen) du 1er octobre 1957 à 1961, principalement en Allemagne et en Grande-Bretagne. Ce médicament était disponible dans environ 50 pays, mais pas aux États-Unis, sous au moins 40 noms différents (Softénon, Talimol, Kevadon, Nibrol, Sedimide, Quietoplex, Contergan, Neurosedyn, etc.). Ce n'est que trois ans plus tard (1960-61) que les épidémiologues ont noté un effet tératogène sur le développement fœtal, de façon la plus visible comme cause d'amélie ou de phocomélie (induite par la capacité du médicament à inhiber l'angiogénèse - en interférant avec le développement des vaisseaux sanguins du fœtus, surtout en cas de prise au cours des 25 à 50 premiers jours de la grossesse. La molécule a un effet d'intercalation dans les molécules d'ADN. Environ 15 000 fœtus ont été affectés par la thalidomide, parmi lesquels 12 000 dans 46 pays sont nés avec des défauts congénitaux. Parmi eux, seuls 8 000 ont vécu au delà d'un an. En ce début du XXIe siècle, la plupart des survivants sont encore en vie, presque tous avec des handicaps occasionnés par le médicament. Plus tard, l'on découvrit que les handicaps et déformations de bien des survivants à la thalidomide se transmettaient à leurs propres enfants par le truchement de l'ADN modifié. Mais à l'heure actuelle, il y a une controverse à ce sujet.

Distilbène Hormone de synthèse inventée en 1938, Commercialisée en 1946 aux Etats-Unis et prescrite en France à partir de 1948 pour prévenir les avortements spontanés et traiter les hémorragies gravidiques (relatives à la grossesse). 1953, une étude américaine conclut que ce médicament n'est pas plus efficace qu'un placebo pour éviter les fausses couches. 1971, d'autres études menées aux Etats-Unis mettent en cause le DES dans la recrudescence des cancers du vagin chez les jeunes filles dont les mères avaient pris du Distilbène pendant leur grossesse. Cette alerte, qui constitue une bombe à retardement pour l'enfant à naître, conduit la Food and Drug Administration américaine à interdire l'usage du DES pour ses indications obstétricales.

Distilbène En France, c'est l'indifférence. Le produit continue à être prescrit aux femmes enceintes jusqu'en 1977, date à laquelle le Vidal mentionne enfin ses effets néfastes. En 1981, une troisième vague d'études américaines démontre que le risque de cancer dû au DES serait de 1 pour 1 000, mais que les femmes exposées à ce médicament pendant leur vie intra-utérine présentent un risque élevé d'accidents de la grossesse (fausses couches pendant les premier et deuxième trimestres, grossesses extra-utérines, accouchements prématurés). L'association de victimes DES France évalue à 160 000 le nombre d'enfants exposés dans le pays, dont 80 000 femmes, qui sont les plus vulnérables.

Distilbène "il appartient à chacun des laboratoires de prouver que son produit n'était pas à l'origine du dommage"

Diethylstibestrol La Cour de cassation a confirmé, jeudi 24 septembre, la responsabilité des laboratoires pharmaceutiques UCB Pharma et Novartis dans les maladies provoquées par le Distilbène, un médicament censé prévenir les fausses couches et distribué jusqu'en 1977 en France.

Excipients Quatre accidents graves, dont trois d’évolution mortelle chez des nouveaux-nés hospitalisés en réanimation à la suite de l’administration en perfusion veineuse de ceftriaxone (Rocéphine°) dans une solution contenant des sels de calcium Explication : formation d’un précipité cristallin

Différence enfant-adulte : Une population hétérogène Prématurés Enfants nés à terme (0-27 J) Petits enfants (28J- 23M) Enfants (2-11 ans) Adolescents (12-18 ans)

Différence entre enfants et adultes Physiologique - Pharmacologique : Action de l’organisme sur le médicament (PK) Absorption Distribution Métabolisme Elimination Action du médicament sur l’organisme (PD)

Physiologie Tête : Plus large Système Nerveux : Barrière plus perméable Cœur-Vaisseaux : Volume total de sang réduit Poumon : Voies aériennes de calibre réduit, besoin métabolique en O2 x 2

Physiologie Activité enzymatique : 20% à 70% des adults Extraction rénale : 30 à 40% adulte Peau : Perfusion sanguine plus élevée

Ontogénie Développement de l’individu depuis l’oeuf jusqu’à l’âge adulte

Différence entre enfants et adultes Absorption : Surface de la peau Surface et perméabilité de l’intestin Diminution de la fonction pancréatique (<1 an) Temps de transit plus important

Différence entre enfants et adultes Distribution Nouveau-né = 80% d’eau, 1 à 2 ans = 55 à 60% (= adulte) La distribution des substances hydrosolubles augmente Tissus adipeux diminué Surdosage des substance lipophiles Faible concentration et affinité des protéines plasmatiques (concentration du médicament au site récepteur)

Différence entre enfants et adultes Métabolisme Maturation enzymatique, ontogénie Glucuronoconjugaison Déficience enzymatique Parfois protecteur (paracétamol) Clairance hépatique augmentée pour certains médicaments (théophylline)

Métabolisme du paracétamol Foeutus et nouveau-né sulfate PARACETAMOL glucuronide Métabolite oxydée Conjugué en glutathion Adulte sulfate PARACETAMOL glucuronide Métabolite oxydée Conjugué en glutathion ©Anders Rane, Febr 2004

Demi vie (heures) des médicaments Nouveau-né Adultes Caféine 95 4 Carbamazépine 8-28 21-36 Diazépam 25-100 15-25 Indomethacin 14-20 2-11 Lidocaine 3 1-2 Nortriptyline 56 18-22 Pethidine 22 3-4 Phenazone 30-40 2-4 Phenylbutazone 21-34 12-30 Phenytoin 21 11-29 Theophylline 24-36 3-9 Tolbutamide 10-40 4.4-9 14

Différence entre enfants et adultes Élimination Filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire diminuée Génétique? Sensibilité des récepteurs

La croissance le rapport bénéfice risque Corticoïdes Asthme We randomly assigned 1041 children from 5 through 12 years of age with mild-to-moderate asthma to receive 200 μg of budesonide (311 children), 8 mg of nedocromil (312 children), or placebo (418 children) twice daily. We treated the participants for four to six years. All children used albuterol for asthma symptoms.

Croissance et corticoïdes, Asthme Budesonide N = 311 Placebo N = 418 Hospitalisation 2.5 (nb/100 pers-an) 4.4(nb/100 pers-an) Soins urgents pour asthme 12 (nb/100 pers-an) 22 (nb/100 pers-an) Changement de taille (cm) 22.7 23.8* Projection taille adulte 174.8 (173.2 ± 9.5¹) (173.9 ± 10.5¹) We conducted a prospective study in children with asthma to examine the effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height. We report on 211 children who have attained adult height: 142 budesonide-treated children with asthma, 18 control patients with asthma who have never received inhaled corticosteroids, and 51 healthy siblings of patients in the budesonide group, who also served as controls. Results The children in the budesonide group attained adult height after a mean of 9.2 years of budesonide treatment (range, 3 to 13) at a mean daily dose of 412 μg (range, 110 to 877). The mean cumulative dose of budesonide was 1.35 g (range, 0.41 to 3.99). The mean differences between the measured and target adult heights were +0.3 cm (95 percent confidence interval, ¡0.6 to +1.2) for the budesonidetreated children, ¡0.2 cm (95 percent confidence interval, ¡2.4 to +2.1) for the control children with asthma, and +0.9 cm (95 percent confidence interval, ¡0.4 to +2.2) for the healthy siblings. The adult height depended significantly (P<0.001) on the child’s height before budesonide treatment. Although growth rates were significantly reduced during the first years of budesonide treatment, these changes in growth rate were not significantly associated with adult height. ¹Etude de cohorte, 9.5 ans en moyenne, vs fraterie

La fertitlité, Survivants de cancer Retrospective cohort study of 1362 five-year survivors of childhood cancer treated in a single institution in the Netherlands between 1966 and 1996. All survivors were invited to a late-effects clinic for medical assessment of adverse events. Adverse events occurring before January 2004 were graded for severity in a standardized manner.

Les enfants ne sont pas de petits adultes! En résumé : Immaturité enzymatique Passage cutané +++ Passage de la barrière hémato-encéphalique Élimination rénale + faible Organisme en croissance

Volume de sang Vol total (ml) Prélèvement (2 SEM) Prématuré 120 3.6 A terme 144 9.6 Bébé < 3ans 320 36 Enfant <12 ans 1200 96

Volume de sang Cole M et al. 2006

Est il possible de prédire à partir des connaissances physio-pharmacologiques ? IRM scanner Problème majeur de santé publique 3ème cause de mortalité 1ère cause de handicap acquis de l’adulte (source : Service de Neurologie, CHU de Grenoble)

obstruction CMRO2 R1 Métabolites de l ’ATP  O2 Métabolisme énergétique Ri R2  ATP Inversion du transporteur du glutamate  glutamate ADCw Transports ioniques  Ke DCE  Nai oedème  Cai Récepteur NMDA Récepteur AMPA- kainate reperfusion nécrose apoptose  ATP NOS 2 astrocytaire R1  O2 Métabolisme énergétique NO NOS 1 neuronale  Rad Libres inflammation

La pratique actuelle? AMM disponibles : Pas d’AMM : Les anti-infectieux, antalgiques antipyrétiques, affections respiratoires et ORL Pas d’AMM : Pathologies graves, rares

Utilisations hors AMM, en France Indication Nb de prescription (2522) Nb de médicaments hors indications (745) Vaccination 385 63 Fièvre 328 19 Rhinopharyngite 259 106 Chalumeau, Arch Disease in Child 2000, 83 (6);502-5

Utilisation hors AMM, France Nom Nb prescription hors AMM Raison Recommandation prescription Rifamycine (œil) 18 Age Non indiquée Mucomyst 26 Indication Restreint au bronchiolite Clamoxyl 10 Dose >30 mois 25-50 mg/kg Hepatite B 27 Voie Sous cutanée non indiquée Chalumeau, Arch Disease in Child 2000, 83 (6);502-5

Utilisation hors AMM, France Nb de prescription Hors AMM Nouveau-né 116 70% Bébé 1327 27% Enfants 896 30% Adolescent 84 35% Total 2423 31%

Utilisation hors AMM, Europe Conroy, BMJ 2000; 320: 79-82

Le poids des effets indésirables chez l’enfant 9,53% (intervalle de confiance (6,81 ; 12,21)) Impicciatore P et al. Br J Clin Pharmacol 2001;52(1):77-83.

Le poids des effets indésirables Menniti-Ippolito, Lancet 2000, vol 355, 1613-14

Conséquence de prescription hors indication En ambulatoire: Multiplie de risque de survenue d’un EIM par 4 En hospitalisation: 73 % des prescriptions associées à la survenue d’un EIM grave impliquent des médicaments ne possédant pas d’AMM ou d’indication dont plus de 71 % sont hors indication pour l’âge du patient. La fréquence des EIM a été plus importante avec les prescriptions hors AMM (6% vs 3,9%).

Besoin d’information de haut niveau de preuve, essais cliniques Effets bénéfiques Forme galénique adaptée La Cinétique Relation entre la Dose et l’effet Effets indésirables Evaluation du rapport bénéfice risque

L’évaluation des médicaments chez l’enfant, domaines orphelins (Afssaps) Besoins Anticancéreux Étude sécurité à long terme Information RCP Formulation adaptée Étude Pharmacocinétique < 1 an HTA et Insuffisance Cardiaque Formes orales de présentation adaptée Absence d’AAII B Bloquants pour les tranches d’âge Douleur Étude pharmacocinétique

Absence d’information de haut niveau de preuve, essais cliniques Les EC : Maladies souvent rares Difficulté de recrutement Méconnaissance de l’éthique des essais cliniques Problème des investigations invasives Nécessité de suivi à long terme Rôle des associations de parents Exemple de cancer

Conclusion Besoin d’études précliniques et cliniques spécifique à la population pédiatrique En attendant : Tenir comptes des particularités biologiques Nécessité d’une surveillance accrue