Journées du GDR "Statistique et Santé" 13 et 14 novembre 2008 Utilisation des scores de propension dans les études de survie Exemple du traitement par inotropes dans l’insuffisance cardiaque aiguë. Journées du GDR "Statistique et Santé" 13 et 14 novembre 2008 Etienne Gayat INSERM U717 Hôpital Saint Louis, Paris

PLAN Introduction Définitions et hypothèses Application aux données de survie Exemple illustratif Conclusion Bibliographie

Introduction Méthode de référence pour la comparaison de deux interventions: essai thérapeutique randomisé Méthodologie: attribution du traitement par tirage au sort Maîtrise des biais de sélection Caractéristiques équilibrées en moyenne entre les groupes Aspects éthiques / législatifs Close d’équipoise

Limites des essais randomisés Manque de généralisabilité Parfois non applicable (pour des raisons de faisabilité, d’éthique, de coût …) Noter ref Limites des essais randomisés 1/ Proposer la randomisation à un patient et/ou à un docteur 2/ Impossibilité

Intérêts et limites des études observationnelles Reflet de la « vraie vie » Pas de contrôle des biais de sélection / confusion Deux approches pour contrôler ces biais Modéliser la relation entre le devenir des patients et les variables pronostiques (ajustement) Modéliser la relation entre les caractéristiques du patient et l’assignation du traitement (score de propension)

Score de propension Méthode initialement proposée par Rosenbaum et Rubin en 1983 Le score de propension est la probabilité pour un individu de recevoir un traitement connaissant ses caractéristiques Intérêt : comparer des patients qui ont la même probabilité d’avoir reçu le traitement à l’étude C’est simplement la probabilité ….

Revue de la littérature médicale Méthode dvp il y a > 20 ans, mais utilisation récente et croissant exponentiellement ….

Définitions Variable de confusion potentielle: variable liée à l’allocation du traitement Vrai variable de confusion: variable à la fois liée à l’allocation du traitement et pronostique Non confondeur: variable ni liée à l’allocation du traitement ni pronostique

Hypothèses Trois hypothèses Les Zi sont indépendants conditionnellement à Xi Toutes les variables de confusion sont observées Indépendance conditionnelle de l’assignation du traitement et de la réponse observée (strongly ignorable treatment assignment) Le vecteur qui n’est jamais observées Sous ces 3 hypothèses, l’espérance de la différence de réponse de deux patients traités et non traités avec le même PS est égale à l’éffet du ttt

Estimation du score Le score de propension n’est pas connu et doit être estimé Modèle de régression logistique le plus souvent

Utilisation du score de propension Trois méthodes utilisées : l’appariement la stratification l’ajustement L’appariement est la méthode qui conduit à l’erreur quadratique moyenne la plus faible Conduise à l’estimateur

Appariement sur le score de propension Trois techniques d’appariement couramment utilisées Plus proche voisin Distance de Mahalanobis 5 to 1 digit matching Paramètres à fixer : Avec ou sans remise Equilibre entre les groupes (1:1, 1:2, 1:3 …) Distance maximale entre deux membres d’une paire (caliper)

Evaluation de l’appariement Objectif: obtenir des groupes contrôle et traité équilibrés en terme de covariables Pas d’intérêt des statistiques globales (c-statistic, goodness-of-fit) Utiliser la différence standardisée (d) Pas d’intérêt d’étudier la capacité de discrimination ou d’ajustement du score Difference des moyennes / ecart type poolé

Représentation du déséquilibre

Résultats antérieurs Plusieurs études de simulations numériques: Estimation non biaisée de l’effet marginal du traitement en cas de critère de jugement binaire ou continu Moins de données disponibles sur les données de survie Quelques questions encore discutées: Variables à inclure dans le score de propension Estimation de l’effet conditionnel du traitement Estimation de l’effet du traitement en cas de variables non observées Sur l’utilisation pratique de ces SP a déjà été étudié. Brièvement, il a montré à partir de simulations ….

Application aux données de survie

Objectifs de l’étude Estimation de l’effet marginal et de l’effet conditionnel du traitement Modèle de Cox marginal Modèle de Cox conditionnel Variables à inclure dans le modèle de score de propension Détermination du déséquilibre résiduel acceptable Estimation de l’effet du traitement en cas de variables non observées Performance des estimateurs de l’effet

Méthodes Simulations de Monte-Carlo : Critère de jugement censuré Covariables binaires : liées à l’attribution du traitement et/ou pronostiques Différents niveaux d’effet du traitement Pour chaque étude, 1000 simulations de 10000 sujets. Analyses : Différents modèles à risques proportionnels Analyses non ajustées et ajustées Sur l’ensemble des données ou sur des échantillons appariés sur le score de propension Nous avons donc conduit une série d’analyses à partir de jeux de données issues de simulations de Monte-Carlo. Nous avons simulé un critère de jugement censuré et un jeu de 12 covariables binaires liées à l’attribution du traitement et/ou au critère de jugement et/ou entre elles. Nous avons simulé différents niveaux d’effet du traitement. Les analyses conduites sur ces jeux de données (1000 simulations de 10000 sujets chacune pour chaque analyse) ont été faites par différents modèles à risques proportionnels, ajusté ou non, sur l’ensemble des données et sur les échantillons appariés sur le score de propension.

Estimation de l’effet du traitement

Variables à inclure dans le score de propension

Déséquilibre acceptable

Cas de variables non observées

Exemple illustratif La cohorte ALARM-HF

Contexte de l’étude L’insuffisance cardiaque aiguë (ICA): maladie fréquente et potentiellement grave Inotrope: médicament couramment utilisé dans l’insuffisance cardiaque aiguë ayant pour effet de stimuler la contraction du muscle cardiaque Quelques études très expérimentales mettant en évidence un effet potentiellement délétère des inotropes dans l’ICA Difficulté de réaliser une étude randomisée pour deux raisons principales: Situation d’urgence Pratique clinique non fondée sur des preuves mais très anciennement installée

Patients 5553 patients inclus dans 10 pays Recueil des données démographiques, des indices de gravité cliniques, radiologiques et biologiques, des données de prise en charge et des données de survie Question posée: influence de l’administration d’inotrope sur la survie des patients présentant une ICA

HR for Inotrope Rough analysis Unadjusted 5.17 (4.32-6.18) Adjusted 3.05 (2.44-3.72) Propensity analysis 2.29 (1.79-2.94) 2.33 (1.79-3.04) Incidence cumulée

Conclusion (1) Obtention d’une estimation non biaisée de l’effet marginal et de l’effet conditionnel du traitement Inclure toutes les variables de confusion dans le modèle de score de propension Taille du caliper à 0.2 SD du score de propension pas nécessairement optimale Variables non mesurées: influence limitée si d’autres variables corrélées sont observées

Conclusion (2) La modélisation utilisant score de propension nécessite une approche « séquentielle » ayant pour seul objetif d’obtenir deux groupes équilibrés en terme de co-variables Paradigme différent de l’ajustement qui n’est valide que dans le « bon modèle ». Règles de validité complètement différentes. Perspectives Utilité de conduire une analyse appariée ? Petits effectifs Approche de modélisation par tatonnement …. Step by step => recherche du « meilleur » score de propension sur la base d’un seul objectif l’équilibre des groupes => Savoir adapter le modèle, les variables, les paramètres

Bibliographie Britton A et al Choosing between randomised and non-randomised studies: a systematic review Health Tech Assessment 1998; 2: 1-123 Benson K et al A comparaison of observational studies and randomized controlled trials N Engl J Med 2000; 342:1878-86 Rosenbaum P, Rubin D T The central role of the propensity score in observational studies for causal effect Biometrika 1983;70:41-55 Austin PC A critical appraisal of propensity-score matching in the medical literature between 1996 and 2003 Stat Med 2008; 27:2037-2049 D’Agostino R Propensity score methods for bias reduction in the comparaison of a treatment to a non-randomized control group Stat Med 1998;17:2265-2281 Austin PC The performance of different propensity score methods for estimating marginal odds ratios Stat Med 2007; 26: 3078-3094 Austin PC et al A comparison of the ability of different propensity score models to balance measured variables between treated and untreated subjects: a Monte Carlo study Stat Med 2007; 26: 734-753