L’hépatite C vaincue ? Dr Denis Ouzan (Saint-Laurent-du-Var) Nice Samedi 6 Juin 2015

L‘hépatite C en France en 2004 14416 sujets • 0.84 % de la population ARN du VHC positif: 53% (232 000)* 57% connaissaient leur statut L‘hépatite C en France en 2004 14416 sujets * 25 000 coinfectés Etude InVS 2004 J Med Virol 2010

Entre 2004 et 2011 167 387 hospitalisations Prévalence, morbidité et  mortalité associées aux hépatites C chroniques dans la population hospitalisée en France, 2004-2011 Entre 2004 et 2011 167 387 hospitalisations Complications Cirrhose ou CHC : 25.8% 21 164 décès 9% (4.6 à 10.6 %) (60% décès: complication HCC) Septfons A et al BEH 2014;(12):202-9.

Cumulative Mortality (%) La réplication virale C est associée à une mortalité accrue toutes causes confondues All Causes 35 Anti-HCV positif , HCV RNA detectable Anti-HCVpositif , HCV RNA indétectable Anti-HCV négatif 30.1% 30 25 P < .001 for comparison among 3 groups P < .001 for HCV RNA detectable vs undetectable 20 Cumulative Mortality (%) 15 12.8% HCV, hepatitis C virus. 12.4% 10 5 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Follow-up (Yrs) Lee MH, et al. J Infect Dis. 2012;206:469-477.

Mauvaise sante physique: 24.6% Predictors of Poor Mental and Physical Status Among Patients With Chronic Hepatitis Infection 4781 sujets Ancien usagers de drogues : 51% Buveurs excessifs d’alcool: 17% Déjà traités: 47% (RVS12 :15%) Dépression: 29.7% Mauvaise sante physique: 24.6%

Scores de guérison 90-100% 80-90% 55% 40% IFN standard 16% 6% 6 mois TOUT ORAL SOF/SIM 90-100% +TPV ou BOC 80-90% 75% +PegIFN 55% +RBV 40% IFN standard 16% 6% IFN 6 mois 1989 IFN 12 mois 1994 IFN+RBV 12mois 1998 PegIFN+RBV 12mois 2001 PegR+IP 6 à 12 mois 2011 PegR+IP 3à 6 mois 2014 2AAD±RBV 3 mois 2015

Mme B Marie 65ans 22 ans de suivi Cirrhose virale C (G1) + 2CHC (3 et 4cm) NR à Peg RBV THO le 24/03/2010 Récidive très agressive avec en mars 2013 ictère et ascite PBF 7/13 : A3F4+cholestase Sofosbuvir +Ribavirine 24 semaines en aout 2013 J0 (8/13) S4 S8 S12 S24 SVR12 (7/14) ARN 10641 452 <15 ALAT 375 77 45 41 35 PAL 340 120 80 76 78 72 GGT 292 117 75 Bilirubine 41 .6 11.7 11.6 11.1 11 10.8 Disparition de l’ascite

M. Char Jacques Homme de 63 ans Toxicomanie IV, 6 mois à l'âge de 20ans Anti VHC + en 1994, n’a rien fait depuis Consulte en novembre 2014 pour une asthénie majeure G1a F4 (fibrotest,fibroscan) AFP: 540 ng/ml Référence

Evolution sous traitement: Harvoni(1/J)12 semaines J0 S2 S4 S8 S12 SVR12 ARN VHC UI/ml 1 182 526 280 <15 <15 <15 <15 ALAT UI/ml 198 39 35 38 36 32 AFP ng/ml 540 156 62 16 18 12 L’asthénie a disparue à S2 et le patient a repris son travail

AMM européennes en 2014/2015 JANVIER MAI SEPTEMBRE NOVEMBRE SOFOSBUVIR +LEDIPASVIR 48 000 e /12s SIMEPREVIR 33 000 e /12s DACLATASVIR 25 500 e /12s SOFOSBUVIR 41 000 e /12s MARS 2015 3D (VIEKIRAX +EXVIERA) 45 000 e/12s

Principales combinaisons Sofosbuvir + Simeprevir +/- RBV Sofosbuvir + Daclatsvir +/- RBV Sofosbuvir + Ledipasvir/ +/- RBV GS 5816 Janssen BMS Gilead 3D MK2 Paritaprevir/r + Dasabuvir +/- Ombistavir RBV Grasoprevir + Elbasvir +/- RBV Merck and Achileon strategies : combining Two Second generation of non nucleotide DAA : Abbvie Merck

Les indications dépendent du stade de fibrose 8% Stade F0 Absence de Fibrose Stade F1 Fibrose Portale Stade F2 Quelques septa Stade F3 Nombreux septa Stade F4 Cirrhose Adapté de: Ghany MG et al. Hepatology 2009; 49 (4): 1335-74 41% 49% Facteurs d’évolution Âge au moment de l’infection Consommation d’alcool en excès Coïnfection VHC+VIH

AFEF : Evaluation de la sévérité de la maladie hépatique pour initier le traitement de l’hépatite C Avis d’experts Septembre 2014 PBF antérieure F3 ou F4 ou Fibroscan ≥ 9.5 ou Fibrotest ≥ 0.59 ou Fibrometre ≥ 0.63 La maladie hépatique est sévère Le traitement doit être instauré

Stade de fibrose F2,F3,F4 (à partir de 7KPa et >1KPa/an) Recommandations JUIN 2015 Stade de fibrose F2,F3,F4 (à partir de 7KPa et >1KPa/an)

L’étape suivante est d’élargir les indications indépendamment du stade de fibrose aux : Patients infectés par un génotype 3 Patients qui ont des facteurs de risque d’aggravation de la maladie hépatique Patients avec manifestations extra-hépatiques (incluant l’asthénie invalidante) Patients à risque élevé de transmettre le VHC

RCP

Cohorte AVDLIB des cabinets libéraux (1) Génotype 1 Génotype 2 Génotype 3 Génotype 4 SOF+PEG+RBV SOF+RBV SOF+DACLA±RBV SOF+SIM±RBV 44/209 20/209 91/209 54/209 où l’on note que 100% des patients étaient F3/F4, 80% en échec de traitement antérieur Mars à septembre 2014 Age moyen : 43 ± 13 ans Sex ratio : 58 % homme Comorbidités : 18 % F3 34% F4 66% (Child A: 91%, B: 9%) Prétraités 79% Coinfectés 5% Transplantation 7% Ouzan D ,France , EASL 2015, Abs. P0822 actualisé

Traitement Terminé RVS12 Cohorte AVDLIB Patients inclus (n=209) Perdus de Vue (n=2) RVS 12 en attente (n=17) Traitement Terminé RVS12 (n=190) RVS 12 obtenue (n=170) RVS 12 non obtenue (n=20) Ouzan D ,France , EASL 2015, Abs. P0822 actualisé SOF + RBV 4 SOF + PEG + RBV 5 SOF + SIM ± RBV 18 SOF + DAC ± RBV 52

Taux de RVS12 disponibles chez 190 patients en fonction du Traitement

Tolérance Vie Normale: 105 (50%) Effets Indésirables: Asthénie 65 (31%), Céphalées 18 (9%), Nausées 13 (6%), Prurit 6 (3%) Ouzan D ,France , EASL 2015, Abs. P0822 actualisé

240 patients, F3(42 %), F4(58 %), naïfs(32 %), prétraités(68 %) La réponse sous traitement ne prédit pas la RVS chez les patients traités par SOF + DCV ou SOF + SMV pendant 12 semaines (1) 240 patients, F3(42 %), F4(58 %), naïfs(32 %), prétraités(68 %) G1a (25 %), G1b (31 %), G3 (17 %), G4 (24 %), Schéma thérapeutique SMV + SOF (22 %) La réponse virologique pendant le traitement était un facteur majeur qui influençait la RVS au cours des traitements avec IFN et la durée du traitement était définie en fonction de la réponse virologique sous traitement. Le but de ce travail a été d’évaluer le taux de RVS4 en fonction de la cinétique de décroissance virale chez 200 patients ayant une fibrose sévère (F3, FS entre 9,6 et 12,5 kPa, 42 %) ou une cirrhose compensée (FS > 12,5 kPa, 58 %) qui ont reçu 12 semaines de traitement sans RBV comprenant SOF/DCV (78 %) ou SOF/SMV (22 %). La durée du traitement était fixe et n’était pas adaptée en fonction de la cinétique de décroissance virale. La réponse virologique rapide, observée chez 53 % des patients, était définie par un ARN VHC < 12 UI/ml détecté ou non (Abbott RealTime HCV assay) à S4. La réponse virologique précoce, observée chez 21% des patients, définie par un ARN VHC <12 UI/ml détecté ou non pour la première fois à S8 et la réponse lente, observée chez 26 % des patients, était définie par un ARN VHC < 12UI/ml détecté ou non pour la première fois à S12. Dans ce dernier groupe, à l’arrêt du traitement, 7 patients avaient un ARN VHC<12 UI/ml non détecté, 42 un ARN VHC < 12 UI/ml détecté et enfin 5 malades avaient un ARN VHC quantifiable avec des charges virales faibles entre 14 et 38 UI/ml. Chez les 47 malades qui avaient un ARN VHC détectable ou quantifiable, le traitement a été stoppé à S12. Globalement, 11 rechutes, donc RVS4 = 95,5 % (189/200). A noter que les 5 malades avec une charge virale quantifiable ont eu une RVS4. Il n’existait aucune relation entre la réponse sous traitement et la RVS4. Les 11 rechuteurs étaient tous cirrhotiques et 4 patients étaient G3, 2 G2, 3 G1 et 2 G4. En analyse multivariée, les facteurs associés à l’échec thérapeutique étaient a) Les GT2/3, mais les 4 patients G3 F4 n’ont pas reçu un traitement optimal (12 semaines), b) une charge virale > 1,4 106 UI/ml et c) une valeur du fibroscan élevée. Le facteur indépendant lié à la cinétique de décroissance virale pendant le traitement était la charge virale initiale, plus faible chez les répondeurs rapides par rapport aux répondeurs précoces ou lents. En pratique il n’y a pas d’indication à moduler la stratégie thérapeutique et notamment la durée du traitement en fonction de la réponse sous traitement. Globalement, ce sont les caractéristiques initiales du malades (cirrhose ou non) et le génotype (G3 ou non) qui doivent être pris en compte pour déterminer la stratégie optimale. A noter qu’une publication récente a montré également la possibilité d’éradiquer le VHC malgré une charge virale quantifiable à l’arrêt du traitement : SidarthanS et al. Clin Infect Dis 2015 Mar 2. (78 %) DCV + SOF J0 S12 RVS4 Hézode C, Créteil, EASL 2015, Abs. P0843 actualisé

RVS4 disponible chez 200 patients : 94,5 % (189/200) RVS4 chez les patients traités par SOF + DCV ou SOF + SMV pendant 12 semaines (1) RVS4 disponible chez 200 patients : 94,5 % (189/200) Hézode C, Créteil, EASL 2015, Abs. P0843 actualisé

Réponse rapide (n = 106) [53 %] Réponse précoce (n = 42) [21 %] La réponse sous traitement ne prédit pas la RVS chez les patients traités par SOF + DCV ou SOF + SMV pendant 12 semaines Réponse virologique sous traitement et RVS4 Réponse rapide (n = 106) [53 %] Réponse précoce (n = 42) [21 %] Réponse lente (n = 52) [26 %] RVS4 93 % (99/106) RVS4 98 % (41/42) RVS4 94 % (49/52) < 12 UI/ml non détecté : n = 7 détecté : n = 42 >12 UI/ml : n = 5 (14 ; 19 ; 23 ; 30 ; 38 UI/ml) ARN VHC < 12 IU/ml détecté ou non ARN VHC < 12 UI/ml détecté ou non LOD (12 IU/mL) Fin Tt RVS4 Fin Tt RVS4 Fin Tt RVS4 Ne pas moduler la durée du traitement en fonction de la réponse virologique sous traitement Hézode C, Créteil, EASL 2015, Abs. P0843 actualisé

SOF + LDV pendant 8 semaines dans la vraie vie chez des malades non cirrhotique (1) Cohorte allemande évaluant l’efficacité de SOF + LDV pendant 8 semaines Patients G1, fibroscan ≤ 12,3 kPa, naïfs (97,8 %), ARN VHC < 6,106 UI/ml* Schéma de l’étude Suivi SOF + LDV J1 S4 S8 RVS4 n = 45 Il a été suggéré dans l’essai de phase III, ION-3, que les patients naïfs non cirrhotiques infectés par un G1 avec une charge virale < 6 millions UI/ml pouvaient être traités pendant 8 semaines par SOF/LDV sans RBV. Le but de cette cohorte monocentrique allemande a été d’évaluer l’efficacité et la tolérance de SOF + LDV sans RBV pendant 8 semaines chez 45 patients non cirrhotiques FS ≤ 12,3 kPa (F0 = 37, 8% ; F1 = 33,3 % ; F2 = 24,4 % et F3 = 4,4 %) infectés par G1 (G1a = 48,9 % ; G1b = 46,7 %) et un G4 = 4,4 %, naïfs (97,8 %) avec une charge virale < 6 millions UI/ml (Taqman Roche). La RVS4 (pour les 42 patients ayant effectué la visite S4) était de 100 %, suggérant la possibilité de traiter ces patients pendant 8 semaines, et sans RBV, confirmant sur cette petite cohorte issue de la vraie vie, les résultats de l’étude ION-3 Même si ce schéma thérapeutique doit être réservé aux patients G1 naïfs, non cirrhotiques, avec une charge virale VHC initiale < 6 millions d’UI/ml, il n’est actuellement pas utilisable en France… en attendant la fixation du prix de l’association LDV + SOF, qui est pour l’instant réservée aux patients les plus graves (type ATU). Rappelons que l’EASL, dans ses recommandations publiées pendant le congrès, propose que le traitement par LDV + SOF puisse être raccourci à 8 semaines chez les patients G1 naïfs, sans cirrhose, et pour lesquels la charge virale est < 6 millions d’UI/ml. Une attention particulière doit être portée aux patients F3, réclamant que cette possibilité soit confirmée par les résultats de la vraie vie. Buggisch P, Allemagne, EASL 2015, Abs. LP32 actualisé

SOF + LDV pendant 8 semaines chez des malades non cirrhotique (2) Réponse virologique 100 % 100 % 100 % 43/43 31/31 42/42* Buggisch P, Allemagne, EASL 2015, Abs. LP32 actualisé

2D+RBV pour les patients de genotype 4 PEARL-I: Paritaprevir/RTV/Ombitasvir ± RBV x 12 Sem 100 100 100 91 80 60 SVR12 (%) 40 GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; LDV, ledipasvir; LLOQ, lower limit of quantification; RBV, ribavirin; RTV, ritonavir; P/R, peginterferon/ribavirin; SOF, sofosbuvir; SVR, sustained virologic response. At AASLD, we were very lucky to hear presentations on some of the newer treatments that are now being studied for genotype 4 hepatitis C. The SYNERGY data set presented their responses in patients treated with sofosbuvir and ledipasvir for 12 weeks where they had an SVR12 of 95%. PEARL-I, looked at 2 DAAs, 2 DAAs plus ribavirin in naive patients, and 2 DAAs plus ribavirin in peg/riba failures. Essentially when you look at the 2 DAAs plus ribavirin, what you are seeing with paritaprevir, ritonavir, ombitasvir, and ribavirin is 100% response rate in both treatment naive and pegylated interferon/ribavirin treatment failures. Genotype 4, although the story is not fully told, has evidence that these all-oral agents will be highly effective as we move forward in developing them for this particular genotype. 20 20/21 19/20 n/N = 40/44 42/42 49/49 2 AADs 2 AADs + RBV 2 AADs + RBV Naîfs Pts Echec P/R Hezode et al. Lancet 2015.

Réponse virologique (RVS12) Étude ION-4 : sofosbuvir/ledipasvir chez les patients co-infectés VIH-VHC G1 ou 4 Étude de phase III, 335 malades co-infectés traités par SOF/LDV 12 semaines Génotype 1 : 98 %, génotype 4 : 2 %, cirrhose : 20 %, échec de traitement : 55 % Traitements autorisés : FTC + TDF + efavirenz ou raltegravir ou rilpivirine Réponse virologique (RVS12) Total Traitement antérieur Statut cirrhotique 321/ 335 142/ 150 179/ 185 258/ 268 63/ 67 L’étude ION-4 est une étude de phase III évaluant l’efficacité d’une combinaison sofosbuvir (SOF)/ledipasvir (LDV) pendant 12 semaines chez des malades co-infectés VIH-VHC ayant un génotype 1 ou 4. Au total, 335 malades ont été inclus (génotype 1 : 98 %, cirrhose : 20 %). Tous recevaient un traitement antiviral à base de ténofovir (TDF) + emtricitabine (FTC) en association avec efavirenz, raltegravir et rilpivirine pour éviter les interactions médicamenteuses. La médiane de CD4 à l’inclusion était de 628/mm3. Le taux de réponse (RVS12) était globalement de 98 %. Les 14 échecs étaient liés à une rechute (n = 10), une non réponse (n = 2, a priori par non observance d’après l’investigateur), un perdu de vue et un décès (endocardite). La tolérance était satisfaisante, avec 2 % d’effets indésirables graves et 11 % d’anomalies biologiques de grades 3 et 4. La fonction rénale a été surveillée attentivement (dans l’hypothèse d’une toxicité accrue du TDF en association avec les antiviraux du VHC). La clairance de la créatinine ne variait pas de manière significative. Quatre patients (1 %) ont présenté une augmentation de la créatinine > 0,4 mg/ml. En conclusion, cette étude montre des taux élevés de RVS chez des malades co-infectés VIH-VHC, qui sont comparables à ceux rapportés chez les mono-infectés VHC. Tolérance satisfaisante (effets indésirables de grades 3/4 : 4 %) EASL 2015 - D’après Cooper C et al., abstr. P1353, actualisé

Dépistage • Poursuivre une stratégie de dépistage ciblé des hépatites B et C en fonction des facteurs de risque de contamination comme cela est actuellement recommandé, en informant mieux le public et les médecins sur ces facteurs Associer la recherche des 3 virus VHB, VHC, VIH • Elargir les stratégies de dépistage aux hommes de 18 à 60 ans jamais testés auparavant, aux femmes enceintes (1er examen prénatal)

Campagne de dépistage des hépatites B et C dans le département des Alpes Maritimes 2008-2010

Campagne de dépistage des hépatites B et C Alpes Maritimes 2008-2010 Dénombrement des codes de biologie remboursés (CPAM)et nb de tests réalisés en laboratoires de ville 2007 2008 2009 2010 anti VHC remboursés 183 646 198 652 + 8 % 221 065 + 20 % 219 527 anti VHC (nb de tests) nb de Positifs (%) 30 901 333 (1%) 34 122 645 (1,9%) 34 458 591 (1,7%)

LABORATOIRES D’ANALYSES DE VILLE 2008 2009 2010 AgHBs (nb de tests) nb de Positifs (%) 24 064 193 30 713 309 29 232 332 antiVHC (nb de tests) 30 901 333 34 122 645 34 458 591 anti VIH (nb de tests) 34 738 29 39 331 69 40 417 114

et la suite … Dépistage systématique des hépatites B et C (en même temps que le VIH) à tous les adultes qui consultent en médecine générale et qui n’ont pas été déjà dépistés Campagne multimédia d’accompagnement

Dépistage • Poursuivre une stratégie de dépistage ciblé des hépatites B et C en fonction des facteurs de risque de contamination comme cela est actuellement recommandé, en informant mieux le public et les médecins sur ces facteurs Associer la recherche des 3 virus VHB, VHC, VIH • Elargir les stratégies de dépistage aux hommes de 18 à 60 ans jamais testés auparavant, aux femmes enceintes (1er examen prénatal)

Contrôle de l’hépatite C