ED Anatopie pathologique N° 5 EN PRATIQUE Définition du cancer La cellule cancéreuse Classification des cancers Bases moléculaires De la dysplasie au cancer

EN PRATIQUE Définition du cancer La cellule cancéreuse Classification des cancers Bases moléculaires De la dysplasie au cancer

Histoire naturelle Cancer Lésion précancéreuse C. normale

DÉFINITION DU CANCER Prolifération cellulaire infinie

Prolifération cellulaire infinie et les cellules souches ?!

DÉFINITION DU CANCER Prolifération cellulaire infinie qui échappe aux mécanismes de régulation,

HER2 dans les cellules normales

Amplification génique HER2, chr 17q21 Amplification génique Hyper-expression L ’oncogène HER2/neu appelé également ERBB2 est l ’un des oncogènes important du processus de tumorigenèse mammaire. Il est situé sur le bras long du chromosome 17 Il est activé dans 15 à 30% des cancers du sein. Son activation correspond à une amplification c ’est à dire la présence d ’un grand nombre de copies deHER2/neu dans le noyau des cellules tumorales. Il n ’a pas été décrit d ’autre processus d ’activation du gène HER2/neu en particulier pas de mutation ni de translocation L ’amplification s ’accompagne dans la très grande majorité des cas d ’une surexpression de la protéine 8

Surexpression de HER2

Surexpression de HER2 Une cible therapeutique

Ça marche !

Ecole des savoirs et des métiers en cancérologie Peau normale Ecole des savoirs et des métiers en cancérologie

Ecole des savoirs et des métiers en cancérologie Verrue ! Ecole des savoirs et des métiers en cancérologie

DÉFINITION DU CANCER Prolifération cellulaire infinie Qui échappe aux mécanismes de régulation Qui envahit et détruit le tissu où elle naît,

Ecole des savoirs et des métiers en cancérologie

Ecole des savoirs et des métiers en cancérologie Normal skin Ecole des savoirs et des métiers en cancérologie

DÉFINITION DU CANCER Prolifération cellulaire infinie Qui échappe aux mécanismes de régulation Qui envahit et détruit le tissu où elle naît, Qui est capable de disséminer dans l’organisme (pouvoir métastatique), provoquant la mort du patient,

Endometriose Donne des greffes péritonéales Donne des pseudo tumeurs peut léser des organes (trompes +++) C’est une lésion bénigne Prolifération régulée régresse à la ménopause

DÉFINITION DU CANCER Prolifération cellulaire infinie Qui échappe aux mécanismes de régulation, Qui envahit et détruit le tissu où elle naît, Qui est capable de disséminer dans l’organisme (pouvoir métastatique), provoquant la mort du patient

CANCER vs BÉNIN Prolifération infinie Échappe régulation Qui envahit et détruit le tissu où elle naît Pouvoir métastatique Provoquant la mort du patient Prolifération finie Régulation perturbée Qui repousse le tissu où elle naît Localisée Provoquant rarement la mort du patient

Fibro-adénome: Bénin Bien limité Souple Adénocarcinome: Malin Mal limité Spiculé Dur

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LES CELLULES CANCEREUSES Très polymorphes : Conservation de leurs caractères morphologiques et fonctionnels Perte de ces caractères Acquisition de nouveaux caractères

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CARACTERES MORPHOLOGIQUES A - Caractères nucléo-cytoplasmiques « anisocytose » « anisocaryose »

CARACTERES MORPHOLOGIQUES A - Caractères nucléo-cytoplasmiques « anisocytose » « anisocaryose » B - Anomalies des mitoses

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MEMBRANE CELLULAIRE A – Récepteurs, molécules adhésion … Facteurs de croissance (autocrine/paracrine ….) FAS/FASL … B - Antigènes membranaires

HER-2 +++

CARACTERISTIQUES BIOLOGIQUES A - Perte de l’adhésivité B - Perte de l’inhibition de contact C - Agressivité cellulaire D - Immortalité « apoptose » E - Clonalité

PROPRIETES FONCTIONNELLES A - Conservation des fonctions normales Morphologie (mélanine, mucus, bile …) Excès de production (PSA) Récepteurs hormonaux Immunoglobulines

PROPRIETES FONCTIONNELLES B - Perte de fonctions C - Acquisition de fonctions « marqueurs tumoraux » Antigènes onco-fœtaux Antigènes placentaires Hormones Immunohistochimie +++

EN PRATIQUE Définition du cancer La cellule cancéreuse Classification des cancers Bases moléculaires De la dysplasie au cancer

Comment définir une tumeur? Origine tissulaire Bénin – malin Type Grade Stade Marqueurs pronostiques et prédictifs

Comment définir une tumeur? Normal Epithelium T conjonctif T hematopoïétique T lymphoïde T mélanocytaire …

Comment définir une tumeur? Malpighien Normal Epithelium Glandulaire T conjonctif T hematopoïétique T lymphoïde T mélanocytaire …

Comment définir une tumeur? Normal Epithelium T conjonctif T hematopoïétique T lymphoïde T mélanocytaire os Muscles tendons gras vx …

Comment définir une tumeur? Normal Epithelium T conjonctif T hematopoïétique T lymphoïde T mélanocytaire …

Comment définir une tumeur? Normal Epithelium T conjonctif T hematopoïétique T lymphoïde T mélanocytaire …

Comment définir une tumeur? Origine tissulaire Bénin – malin Type Grade Stade Marqueurs pronostiques et prédictifs

Comment définir une tumeur? Benin Normal Malin Adénome, papillome Epithelium carcinome « ome » (leiomyOME) T conjonctif « osarcome » (leiomyosarcome) hyperplasie T hematopoïétique leucémie T lymphoïde Lymphome naevus T mélanocytaire Mélanome   …

Comment définir une tumeur? Bénin Normal Malin Adénome, papillome Epithelium carcinome « ome » (leiomyOME) T conjonctif « osarcome » (leiomyosarcome) hyperplasie T hematopoïétique leucémie T lymphoïde Lymphome naevus T mélanocytaire Mélanome   …

Comment définir une tumeur? Bénin Normal Malin Adénome, papillome Epithelium carcinome « ome » (leiomyOME) T conjonctif « sarcome » (leiomyoSARCOME) hyperplasie T hematopoïétique leucémie T lymphoïde Lymphome naevus T mélanocytaire Mélanome   …

Immunohistochimie Applications pathologie hémolymphatique Dg lymphomes/ infiltrats lymphoïdes réactionnels classification des lymphomes pathologie tumorale identification des tumeurs malignes indifférenciées substance spécifique de certaines tumeurs expression des R hormonaux évaluation de la croissance tumorale recherche cibles thérapeutiques pathologie non tumorale pathologie rénale : glomérulopathies pathologie cutanée bulleuse pathologie inflammatoire

Immunohistochimie Exemple utilisation des anticorps monoclonaux dans le diagnostic des tumeurs malignes sur coupes en paraffine

Immunohistochimie applications

Ganglion médiastinal HE

Ganglion médiastinal HE

Ganglion médiastinal IHC anti-CD45

Ganglion médiastinal IHC KL1

KL1+ Anti-EMA+ Anti-CD45- Métastase ganglionnaire d’un carcinome

Tumeur cutanée indifférenciée

Tumeur cutanée indifférenciée: IHC anti-EMA

Tumeur cutanée indifférenciée:IHC HMB45

Tumeur cutanée indifférenciée: IHC anti-protéine S100

Anti-EMA- HBM45+ Anti-PS100+ Mélanome

Comment définir une tumeur? Origine tissulaire Bénin – malin Type Grade Stade Marqueurs pronostiques et prédictifs

Comment définir une tumeur? Bénin Normal Malin Adénome, papillome Epithelium carcinomes « ome » (leiomyOME) T conjonctif « osarcome » (leiomyosarcome) hyperplasie hematopoïétique leucémie T lymphoïde Lymphomes naevus T mélanocytaire Mélanome   …

Tumeurs malignes épithéliales : les CARCINOMES Cellule épithéliale Malpighienne (peau) Carcinome épidermoïde = C. malpighien = C. spinocellulaire Glandulaire adénocarcinome Hormones (hypophyse) Carcinome endocrine =C. neuro-endocrine

Comment définir une tumeur? Origine tissulaire Bénin – malin Type Grade Stade Marqueurs pronostiques et prédictifs La semaine prochaine …

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ANOMALIES CHROMOSOMIQUES 1) Quantitatives « aneuploïdie » 2) Qualitatives « délétion, translocation, amplification » (lymphome de Burkitt, adénocarcinome colique, leucémie myéloïde chronique)

FISH

ANOMALIES GÉNIQUES 1) Mutations ex. kras, braf, EGFr … 2) Transcriptionnelles Méthylation de promoteur (p16) 3) post transcriptionnelles miRNA …

Recherche de mutation de k-ras 5116 636+ 5119 5117 5118 5114 233µFT 5115 Blanc 5121 838N, 532N High Resolution Melting : Séquençage Cas 5119 muté c.38G>A ; G13D 80

Diagnostic moléculaire (sarcomes/tumeur pédiatrique) Enfant, H, 3 ans Lésion de 3 cm du pelvis au contact de la branche iliaque Les traitements des sarcomes des tissus mous sont de plus en plus histotypes dépendants Sarcomes des enfants: preuve moléculaire indispensable (Ewing, rhabdo alvéolaire, SS, Tumeur desmoplastique , fibrosarcome infantile) sarcome de l’adulte : schéma thérapeutique est adapté en fonction du type histologique: utilisation moindre de la chimiothérapie dans les LPS dédiff par rapport sarcome sindifférenciés car ils ont surtout une évolutivité loco-régionale et un potentiel métaqtatique moindre; GIST: le type de mutation permet de prédire la réponse au traitement par inhibiteurs des thyrosin kinase (imatinib-Glivec): 81

Diagnostic moléculaire (sarcomes/tumeur pédiatrique) Enfant, H, 3 ans Lésion de 3 cm du pelvis au contact de la branche iliaque Les traitements des sarcomes des tissus mous sont de plus en plus histotypes dépendants Sarcomes des enfants: preuve moléculaire indispensable (Ewing, rhabdo alvéolaire, SS, Tumeur desmoplastique , fibrosarcome infantile) sarcome de l’adulte : schéma thérapeutique est adapté en fonction du type histologique: utilisation moindre de la chimiothérapie dans les LPS dédiff par rapport sarcome sindifférenciés car ils ont surtout une évolutivité loco-régionale et un potentiel métaqtatique moindre; GIST: le type de mutation permet de prédire la réponse au traitement par inhibiteurs des thyrosin kinase (imatinib-Glivec): 82

Diagnostic moléculaire (sarcomes/tumeur pédiatrique) Tumeurs à cellules rondes de l’enfant  Histologie Tumeurs lymphoïdes/lymphomateuses ? Tumeurs germinales? Tumeurs du blastème? Tumeurs mésenchymateuses (sarcomes)? Les traitements des sarcomes des tissus mous sont de plus en plus histotypes dépendants Sarcomes des enfants: preuve moléculaire indispensable (Ewing, rhabdo alvéolaire, SS, Tumeur desmoplastique , fibrosarcome infantile) sarcome de l’adulte : schéma thérapeutique est adapté en fonction du type histologique: utilisation moindre de la chimiothérapie dans les LPS dédiff par rapport sarcome sindifférenciés car ils ont surtout une évolutivité loco-régionale et un potentiel métaqtatique moindre; GIST: le type de mutation permet de prédire la réponse au traitement par inhibiteurs des thyrosin kinase (imatinib-Glivec): 83

Diagnostic moléculaire (sarcomes/tumeur pédiatrique) Tumeurs à cellules rondes de l’enfant  Histologie Tumeurs à cellules rondes de l’enfant  IHC Les traitements des sarcomes des tissus mous sont de plus en plus histotypes dépendants Sarcomes des enfants: preuve moléculaire indispensable (Ewing, rhabdo alvéolaire, SS, Tumeur desmoplastique , fibrosarcome infantile) sarcome de l’adulte : schéma thérapeutique est adapté en fonction du type histologique: utilisation moindre de la chimiothérapie dans les LPS dédiff par rapport sarcome sindifférenciés car ils ont surtout une évolutivité loco-régionale et un potentiel métaqtatique moindre; GIST: le type de mutation permet de prédire la réponse au traitement par inhibiteurs des thyrosin kinase (imatinib-Glivec): 84

Diagnostic moléculaire (sarcomes/tumeur pédiatrique) Tumeurs à cellules rondes de l’enfant  Histologie Tumeurs à cellules rondes de l’enfant  IHC Les traitements des sarcomes des tissus mous sont de plus en plus histotypes dépendants Sarcomes des enfants: preuve moléculaire indispensable (Ewing, rhabdo alvéolaire, SS, Tumeur desmoplastique , fibrosarcome infantile) sarcome de l’adulte : schéma thérapeutique est adapté en fonction du type histologique: utilisation moindre de la chimiothérapie dans les LPS dédiff par rapport sarcome sindifférenciés car ils ont surtout une évolutivité loco-régionale et un potentiel métaqtatique moindre; GIST: le type de mutation permet de prédire la réponse au traitement par inhibiteurs des thyrosin kinase (imatinib-Glivec): Tumeurs lymphoïdes/lymphomateuses ? Tumeurs germinales? Tumeurs du blastème? Tumeurs mésenchymateuses (sarcomes)? 85

Diagnostic moléculaire (sarcomes/tumeur pédiatrique) Tumeurs à cellules rondes de l’enfant  Histologie + IHC insuffisante !!! PNET/Ewing ? Rhabdomyosarcome (alvéolaire/embryonnaire)? Synovialosarcome ? Tumeur desmoplastique à petites cellules rondes ? Fibrosarcome infantile? Les traitements des sarcomes des tissus mous sont de plus en plus histotypes dépendants Sarcomes des enfants: preuve moléculaire indispensable (Ewing, rhabdo alvéolaire, SS, Tumeur desmoplastique , fibrosarcome infantile) sarcome de l’adulte : schéma thérapeutique est adapté en fonction du type histologique: utilisation moindre de la chimiothérapie dans les LPS dédiff par rapport sarcome sindifférenciés car ils ont surtout une évolutivité loco-régionale et un potentiel métaqtatique moindre; GIST: le type de mutation permet de prédire la réponse au traitement par inhibiteurs des thyrosin kinase (imatinib-Glivec): 86

Rhabdomyosarcome alvéolaire Ch2 Ch13 Cellule normale FKHR: FOXOA1 87 87

Chromosome 13 modifié Chromosome 13 Chromosome 2 modifié Chromosome 2

Cellule avec translocation Rhabdomyosarcome alvéolaire Ch2 Ch13 Cellule avec translocation Cellule normale FKHR: FOXOA1 89 89

Anomalie moléculaire spécifique Diagnostic moléculaire (sarcomes/tumeur pédiatrique) Sarcomes enfant Histologie + IHC + Anomalie moléculaire spécifique Pour le diagnostic Les traitements des sarcomes des tissus mous sont de plus en plus histotypes dépendants Sarcomes des enfants: preuve moléculaire indispensable (Ewing, rhabdo alvéolaire, SS, Tumeur desmoplastique , fibrosarcome infantile) sarcome de l’adulte : schéma thérapeutique est adapté en fonction du type histologique: utilisation moindre de la chimiothérapie dans les LPS dédiff par rapport sarcome sindifférenciés car ils ont surtout une évolutivité loco-régionale et un potentiel métaqtatique moindre; GIST: le type de mutation permet de prédire la réponse au traitement par inhibiteurs des thyrosin kinase (imatinib-Glivec): Pour la thérapeutique Histotype-dépendant Preuve moléculaire indispensable 90

EN PRATIQUE Définition du cancer La cellule cancéreuse Classification des cancers Bases moléculaires De la dysplasie au cancer

LE TISSU CANCEREUX I Histoire naturelle du cancer : Trois phases Dysplasie (carcinomes) et Carcinome in situ : maladie localisée => traitement localisé Cancer avec invasion locale maladie loco-régionale => traitement loco-régional Carcinome avec métastases Traitement général, le plus souvent paliatif Intérêt du dépistage et du diagnostic précoce

LE TISSU CANCEREUX I Histoire naturelle du cancer A - Dysplasie ( légère, modérée, sévère) et carcinome in situ « Trouble acquis du renouvellement tissulaire avec multiplication cellulaire associant des altérations morphologiques cytonucléaires et architecturale tissulaire »

LE TISSU CANCEREUX B - Dysplasie et Cancer in situ Intégrité de la membrane basale Maladie locale => traitement local

Nécrose+µCa+

Intérêt du dépistage et du diagnostic précoce

Polypes coliques

<2cm>

LE TISSU CANCEREUX B – Evolution spontanée Carcinome infiltrant Métastase …. Mort du patient

I--------I 1 cm

Take home message Une dysplasie ou un carcinome in situ Traitement local Guérison Impact faible à modéré sur la vie des patients Un carcinome invasif Traitement au moins locorégional voire général Guérison possible mais pas certaine Impact majeur sur la vie des patients

CAS ANATOMO-CLINIQUE Mme B…, âgée de 35 ans, consulte son gynécologue. Elle a deux enfants. Le gynécologue pratique un frottis du col utérin systématique, car elle n'en a pas eu depuis son dernier accouchement. Le pathologiste interprète le frottis cervico-utérin et évoque le diagnostic de : « NÉOPLASIE INTRA-ÉPITHÉLIALE CERVICALE UTÉRINE III ( CIN III ) »

Jonction endo-exocol normale

Question n°1 : qu'est-ce qu'un CIN III ?

1. Un carcinome in situ ? 2. Une simple lésion virale à HPV ? 3. Une dysplasie sévère ? 4. Une néoplasie intraépithéliale cervicale III ? 5. Un carcinome micro-invasif ?

1. Un carcinome in situ 2. Une simple lésion virale à HPV ? 3. Une dysplasie sévère 4. Une néoplasie intraépithéliale cervicale III 5. Un carcinome micro-invasif ?

Question n°2 : le gynécologue peut prendre un certain nombre de dispositions devant le diagnostic de CIN III proposé par le pathologiste. Que choisiriez-vous ? Justifier brièvement votre réponse à chacune des propositions.

2. Des biopsies du col utérin 3. Une conisation 1. Une colposcopie  2. Des biopsies du col utérin  3. Une conisation  4. Un nouveau frottis cervico-utérin dans six mois

Colposcopie

1. Une colposcopie (oui, pour repérer les lésions) 2. Des biopsies du col utérin (oui, les biopsies sont dirigées par la colposcopie et les tests de colorations) 3. Une conisation (non, pas avant un diagnostic anatomo-pathologique sur biopsie) 4. Un nouveau frottis cervico-utérin dans six mois (non, les CIN III progressent le plus souvent vers un cancer ou sont associées à un cancer ; le diagnostic est déjà porté)

Question n°3 : si des biopsies étaient pratiquées et permettaient alors d'affirmer un carcinome épidermoïde in situ, que faudrait-il faire ?

Une conisation : cette option permet le contrôle anatomo-pathologique du caractère formel « in situ » sur la totalité de la pièce

CONISATION DU COL UTERIN

Question n°4 : quel est le devenir de cette patiente si la conisation confirme le diagnostic de carcinome in situ d'exérèse large ?

Elle est guérie, si l'exérèse est complète

Question n°5 : certaines propositions conviennent au carcinome in situ du col utérin. Lesquelles ?

1. Carcinome intra-épithélial 2. Membrane basale conservée 3. Evolution spontanée habituelle vers un carcinome invasif 4. Rarement associé à une virose 5. Apparition habituelle à la cinquantaine

1. Carcinome intra-épithélial 2. Membrane basale conservée 3. Evolution spontanée habituelle vers un carcinome invasif 4. Rarement associé à une virose 5. Apparition habituelle à la cinquantaine

Question n°6 : quels sont les facteurs de risque de survenue d'un carcinome in situ du col utérin ?

1. Virose génitale à HPV 16 – 18 2. Age 3. Multiplicité des partenaires sexuels 4. Tabagisme

1. Virose génitale à HPV 16 – 18 2. Age 3. Multiplicité des partenaires sexuels 4. Tabagisme (co-facteur)