N. Gourlaouën Anses, DPR, Unité Résidus Sécurité des Aliments ISOMERES: DE NOUVELLES QUESTIONS EN EVALUATION DU RISQUE LIE AUX PESTICIDES N. Gourlaouën Anses, DPR, Unité Résidus Sécurité des Aliments  

Chiralité La chiralité d’un objet désigne sa propriété de ne pas être superposable à son image dans un miroir plan. Une main est chirale (origine grecque du mot main) 2 Une molécule contenant un carbone asymétrique est chirale 2 * * 3 1 1 3 énantiomère S énantiomère R

Diastéréoisomères Deux isomères chiraux qui ne sont pas images l’une de l’autre dans un miroir sont des diastéréoisomères Nombre de diastéréomères : 2n n= nombre de carbones asymétriques Carbones asymétriques Doubles liaisons

Propriétés énantiomères-diastéréoisomères Les énantiomères interagissent avec les structures achirales de façon identique et avec les structures chirales de façon différente. mêmes propriétés physico-chimiques sauf en ce qui concerne la polarisation de la lumière. même temps d’élution en chromatographie phase normale. temps d’élution différents en chromatographie phase chirale => purification interactions différentes avec les composants du vivants : enzymes, récepteurs => efficacités différentes sur une cible donnée, toxicités différentes, métabolisations différentes Les diastéréoisomères interagissent de façon différente avec les structures achirales et chirales. propriétés physico-chimiques différentes. temps d’élution différents en chromatographie phase normale. interactions différentes avec les composants du vivants : enzymes, récepteurs.

Propriétés énantiomères-diastéréoisomères Effet sur l’Efficacité Ibuprofen Haloxyfop

Propriétés énantiomères-diastéréoisomères Effet sur la toxicité Isomer Cypermethrin % Zeta-cypermethrin %  cypermethrin % 1. 1R cis R 14 3 - 2. 1S cis S 22 3. 1R cis S 11 50 4. 1S cis R 5. 1R trans R 6. 1S trans S 7. 1R trans S 8. 1S trans R S/R ratio CN bearing carbon 50/50 89/11 Cis/trans ratio 100 DJA 0,05 0,04 0,015 ARfD 0,2 0,125 AOEL 0,06 0,02 0,01

L’évaluation du risque alimentaire Principes généraux : Danger toxicité intrinsèque de la substance/du résidu : Chronique : DJA (Dose Journalière Admissible) Aigu : ARfD (Dose de Référence Aigüe) Exposition consommation alimentaire ; teneurs en résidus RISQUE Risque = f (Danger, Exposition)

SA phytopharmaceutiques asymétriques Effet sur la métabolisation, et exposition du consommateur? Produit d’origine animale Denrée transformée Produit végétal Consommateur Cultures suivantes

Questions soulevées à chaque étape en évaluation « résidus » Devenir de la SA dans les plantes traitées (culture primaire) : identification des métabolites formés et évaluation de leur toxicité: définition du résidus dans les cultures primaires, Possibilité de métabolisation préférentielle d’un isomère? Possibilité de transformation d’un isomère en un autre? Les métabolites présentent-ils également des formes isomériques différentes et quelle est en conséquence leur toxicité spécifique? A quel ratio d’isomères est exposé le consommateur (humain ou animal)? Devenir de la SA dans les denrées transformées définition du résidus dans les denrées transformées, Effet des transformations physiques (cuisson, stérilisation, etc.) sur le niveau de chaque isomère, isomérisation possible? Effet des transformations biologiques (vinification?)

Questions soulevées à chaque étape en évaluation « résidus » Devenir de la SA dans les cultures de rotation : définition du résidus dans les cultures de rotation, Possibilité de métabolisation préférentielle d’un isomère dans le sol? Possibilité de transformation d’un isomère en un autre dans le sol? Absorption préférentielle d’une forme isomérique donnée via les racines? Les métabolites produits dans le sol et retrouvés dans la plante présentent-ils également des formes isomériques différentes et quelle est en conséquence leur absorption et leur toxicité spécifique? A quel ratio d’isomères est exposé le consommateur (humain ou animal)? Devenir de la SA dans les animaux définition du résidus dans les produits animaux, A quel ratio isomérique est exposé l’animal (parent et éventuellement métabolites)? Possibilité de métabolisation préférentielle d’un isomère par l’animal? Possibilité de transformation d’un isomère en un autre par l’animal? Les métabolites produits et retrouvés dans l’animal présentent-ils également des formes isomériques différentes et quelle est en conséquence leur toxicité spécifique? A quel ratio d’isomères est exposé le consommateur (humain)?

SA phytopharmaceutiques asymétriques: un cas fréquent Dichlorprop : 2 isomères Mécoprop : 2 isomères Indoxacarbe: 2 isoméres Cyperméthrine : 8 isomères

SA phytopharmaceutiques asymétriques un cas fréquent mais aujourd’hui, totalement élucidé pour aucune substance => Approche « pire cas » utilisée « par défaut »

CONCLUSION Une problématique extrêmement complexe. Une cohérence entre les études fournies est nécessaire: lots utilisés en toxicologie, métabolisme plante, métabolisme animal. Une approche « pire cas » peut-elle être généralisée….? Une démarche cohérente est donc à développer, mais il est peu envisageable de disposer de l’ensemble des données pour chaque substance concernée. Une démarche cohérente de type « bridging » serait à développer, mais les études « minimales » nécessaires pour chaque molécule et chaque section restent à définir.

MERCI DE VOTRE ATTENTION !