Conseil Génétique et Mucoviscidose Recommandations Nationales Eric BIETH et le groupe CRCM « Conseil Génétique »

relever les difficultés et proposer des solutions pour les résoudre DES RECOMMANDATIONS POURQUOI FAIRE? Enquête de 2005 sur l’état des pratiques dans les CRCM  nécessité d’une optimisation et d’une harmonisation des pratiques Souhait de certains CRCM qui n’ont pas de généticien ou de conseiller en génétique (avoir un “outil”) Généralisation du concept de bonne pratique, de son “officialisation” et de sa diffusion via les sociétés savantes = relever les difficultés et proposer des solutions pour les résoudre

CONTENU ? pré-requis de génétique moléculaire Un préambule et des recommandations générales  définition et objectifs  bonnes pratiques générales du conseil génétique Recommandations propres à des situations particulières  les enquêtes familiales  le diagnostic prénatal  le diagnostic néonatal  l’aide médicale à la procréation (ABCD) Documents de référence en annexes pré-requis de génétique moléculaire  calculs de risque  modèles de documents rédactionnels  textes règlementaires  bibliographie et contacts

Préambule sur le CG « Entretien traitant de problèmes humains associés à la survenue ou au risque de survenue d'une maladie génétique dans une famille » (American Society of Human Genetics, 1975) 1 – Appréhender les notions médicales relatives au diagnostic, à l’évolution et à la prise en charge de la maladie génétique; 2 – Apprécier la part d’hérédité dans la maladie et évaluer le risque de récurrence; 3 – Faire comprendre les alternatives face au risque de récurrence; 4 – Choisir une ligne de conduite et s’y tenir en prenant en compte le risque de récurrence, la perception de la maladie, les objectifs familiaux, les convictions éthiques et religieuses, la réglementation,… ;

Le conseil génétique: Qui, Comment ? … pédiatres....généticiens.........et conseillers génétiques.... Tout praticien expérimenté maîtrisant les concepts relatifs à la transmission des caractères, ayant une connaissance suffisante des génopathies sur lesquelles il est sollicité, capable de comprendre et de commenter un examen génétique et ayant des qualités d’écoute et d’adaptation. ECOUTER = entretien libre INFORMER non directif PREVENIR respect de l’autonomie les circonstances du diagnostic le vécu émotionnel la structure familiale la maladie et son mode de transmission le calcul du risque de récurrence les tests génétiques et leur prescription l’enquête familiale et le devoir d’information le diagnostic prénatal (modalités) et la réglementation (IMG)

Et ne pas oublier…… Le cadre de la consultation et la prise de RDV… La durée de la consultation… La capacité d’écoute et de compréhension du consultant… L’expertise du spécialiste… Le soutien psychologique… L’avis collégial, voire institutionnel… Les textes règlementaires… Le courrier et l’accompagnement…

Le calcul du risque…… Le risque a priori… et le risque a posteriori… La notion de risque résiduel …

De l’usage des tests génétiques…… La prescription (consentement+++) Les limites… Les “dangers”(les effets collatéraux du criblage…) …. Les délais… Le coût… => Trousse ou Criblage ?

Les enquêtes familiales Indication: la mucoviscidose... cibler les mutations CF Le dépistage en cascade... Les conjoints d’hétérozygotes... Les enfants asymptomatiques... En cas de diagnostic d’une anomalie génétique grave […], le médecin informe la personne ou son représentant légal des risques que son silence ferait courir aux membres de sa famille potentiellement concernés dès lors que des mesures de prévention ou de soins peuvent être proposées à ceux-ci. L’information communiquée est résumée dans un document signé et remis par le médecin à la personne concernée, qui atteste de cette remise. […] l’obligation d’information à la charge du médecin réside dans la délivrance de ce document […]. (Code de la Santé Publique, L.1131-07/08/2004) L’obligation morale d’information familiale...

Les sujets sans ATCD Ne pas encourager le dépistage (absence de recommandation) La consanguinité et l’origine géographique A réserver aux couples ayant un projet parental Les couples “sensibilisés” par le risque de mucoviscidose Se limiter aux mutations fréquentes

AMP chez les ABCD Indication: à reserver aux ABCD ou AUCD authentiques cibler les mutations CF Dissocier le temps des explorations du CG prescrire le TG aux 2 membres du couples après un CG adapté Le TG doit se limiter dans un premier temps aux mutations fréquentes (trousses) RRR = 1/1600 si pas de mutation aux 2 TG

DPN & DPI les couples à risque de 25% => ATCD de mucoviscidose => ABCD les signes d’appel échographique => se limiter aux mutations fréquentes dans un premier temps +++

INFORMER Conseil génétique suite au dépistage d’un NN hétérozygote…. Hérédité récessive 2 parents porteurs sains (hétérozygotes) gamètes 25% enfants malades INFORMER L’origine génétique de la mucoviscidose  mutation causale et gène responsable... La définition de l’hétérozygotie  allèle sain et allèle muté L’hérédité de la mucoviscidose  la transmission autosomique et récessive (schéma+++)  la notion de transmetteur sain (conséquences familiales...) La fréquence des transmetteurs (“porteurs”) sains  sensibiliser au risque pour le couple et les apparentés Les tests génétiques  intérêts et limites  aspects règlementaires

PREVENIR Conseil génétique suite au dépistage d’un NN hétérozygote…. La survenue d’une mucoviscidose dans la descendance: - du couple - des collatéraux - de la fratrie En précisant le risque grâce au test génétique  ne pas méconnaître la règlementation...

PREVENIR ! Conseil génétique suite au dépistage d’un NN hétérozygote…. Une mucoviscidose chez les enfants à venir du couple  évaluation du risque a priori... 1/30 1/120 Prescrire le test génétique aux deux parents  savoir qui a transmis la mutation identifiée chez le NN (intérêt pour l’enquête familiale...)  préciser le risque d’hétérozygotie chez le conjoint du parent transmetteur (sensibilité du test de 85%) NB: si test négatif chez le conjoint le risque pour le couple passe de 1/120 à 1/800 ([1/30 x 0,15] x ¼) ! Prendre en compte les origines géographiques…

PREVENIR Conseil génétique suite au dépistage d’un NN hétérozygote…. La survenue d’une mucoviscidose chez les collatéraux  évaluation du risque a priori... 1/4 1/480 NB: risque a priori d’hétérozygotie peu différent du risque général pour des apparentés au 3ème degré et au-delà (ex: cousin au second degré...) Sensibiliser les deux parents sur leur devoir d’information En cas de diagnostic d’une anomalie génétique grave […], le médecin informe la personne ou son représentant légal des risques que son silence ferait courir aux membres de sa famille potentiellement concernés dès lors que des mesures de prévention ou de soins peuvent être proposées à ceux-ci. L’information communiquée est résumée dans un document signé et remis par le médecin à la personne concernée, qui atteste de cette remise. […] l’obligation d’information à la charge du médecin réside dans la délivrance de ce document […]. (Code de la Santé Publique, L.1131-07/08/2004) Proposer (organiser) une enquête familiale (dépistage des hétérozygotes)  commencer par les apparentés au premier degré...  suggérer la collaboration du médecin traitant...  orienter vers la consultation de conseil génétique les apparentés ayant un projet de conception

PREVENIR ! Conseil génétique suite au dépistage d’un NN hétérozygote…. La survenue d’une mucoviscidose dans la descendance de la fratrie  évaluation du risque a priori... 1/2 1/240 Le test génétique ne peut être prescrit chez les frères et sœurs asymptomatiques que si ces derniers sont majeurs et si le prescripteur appartient à une équipe pluridisciplinaire (cf. Décret 2000-570)… !

 pénétrance vis-à-vis de la mucoviscidose : 1/1500 Conseil génétique suite au dépistage d’un NN hétérozygote…. La mutation R117H mutation fréquemment détectée*  7,2 % des NN avec TIR+ (env. 50 NN/an)  4.5 % des NN avec 2 mutations (env. 10 NN/an) NB: fréquence estimée dans la pop. Française: env. 0,5% (0,1-0,6) * Données AFDPHE Enquête nationale 2007 (E. Girodon – C. Thauvin) ABCD : 48% (127/264) NN (dépistage) : 35% (94/264) Enquêtes familiales : 6% (15/264) S. respiratoires (DDB, bronchites, sinusites,…) : 6% (17/264) S. digestifs (pancréatopathie) : 2% (5/264) S. d’appel écho (DPN) : 1,5% Mucoviscidose : 0.3% (1/264)  pénétrance vis-à-vis de la mucoviscidose : 1/1500 mutation faux-sens de classe IV ( conductance Cl-) mutation “large spectre” rarement associée à la mucoviscidose  fréquence allélique dans la mucoviscidose : 0.15%  fréquemment associée à l’infertilité (4,5% des ABCD) Pénétrance dépendant en partie de polymorphismes introniques modifiant l’épissage de l’exon 9 : IVS8-(TG)n(T)n  pénétrance  avec (TG)12(T)5  pénétrance  avec (TG)11(T)7-9

Conseil génétique suite au dépistage d’un NN hétérozygote…. La mutation R117H Exiger de disposer du statut IVS8-(TG)n(T)n Si présence de (TG)12 et/ou (T)5  proposer un génotypage des parents (liaison avec R117H?) Si absence de (TG)12 et/ou (T)5 = le plus fréquent  se montrer rassurant (très faible risque de mucoviscidose)  ne pas proposer d’enquête familiale Si [R117H;(TG)12(T)5] = rare  discuter une enquête familiale

Conseil génétique suite au dépistage d’un NN hétérozygote…. En Conclusion… Une étape indispensable et indissociable du dépistage Prendre le temps… Rassurer… Ne pas oublier..  la pluridisciplinarité de la prise en charge  la règlementation  l’autonomie des couples face au projet parental