FACTEURS DE RISQUE DE COLONISATION ASPERGILLAIRE ET 5èmes journées scientifiques de la Fédération Française des CRCM FACTEURS DE RISQUE DE COLONISATION ASPERGILLAIRE ET D’ASPERGILLOSE BRONCHOPULMONAIRE ALLERGIQUE CHEZ L’ENFANT ATTEINT DE MUCOVISCIDOSE Virginie JUBIN

Inhalation de particules aspergillaires au cours de la mucoviscidose Hôte/ Pathogène Colonisation Aspergillaire Sensibilisation aspergillaire 12,4 à 46 % 13 à 26 % Isolement d’espèces aspergillaires dans  2 échantillons distincts sur  4 échantillons de crachats/an Prick-test A.fumigatus + et/ou IgE sp anti-A.fumigatus  classe 2 Bargon et al. Respir Med 1999 Aspergillose Bronchopulmonaire Allergique (ABPA) 0,1 à 15 % Présence d’Aspergillus dans les voies aériennes + hypersensibilité de type I , III voire IV 1- Altération respiratoire aiguë/subaiguë en absence d’autres étiologies 2- IgE totales sériques > 1000 UI/ml* en absence de corticoïdes 3- Prick-test + ou IgE sp anti-A.fumigatus  classe 2 en absence d’anti-H1 4- Précipitines anti-aspergillaires ou IgG anti-aspergillaires 5- Anomalies radiologiques récentes (infiltrats, bronchectasies) malgré ATB+ Kiné *IgE > 500 UI/ml + 1+3 +4 ou 5 ou 2 fois la normale supérieure pour l’âge Stevens DA et al. Clin Infect Dis 2003

Augmentation des pathologies aspergillaires au cours de la mucoviscidose Skov M and al. Respir Med 2005 - Enfants et adolescents porteurs de mucoviscidose - Prévalence annuelle entre 1998 et 2002: - colonisation aspergillaire:  de 7.4 % à 18.8 % - ABPA:  de 0.3 à 4 % . Causes ? Peu d’études Prévalence de l’ABPA ++ Analyse de quelques facteurs de risques d’ABPA ++. Aucun identifié Plus souvent chez l’adulte Mastella G. et al. Eur Respir J 2000; Mroueh S. et al. Chest 1994;Ritz N. et al. Eur J Pediatr 2005 Facteurs de risque de survenue d’un évènement aspergillaire (ABPA, colonisation aspergillaire) chez l’enfant atteint de mucoviscidose

Matériels et Méthodes Etude rétrospective Patients suivis régulièrement au CRCM pédiatrique de Marseille Période : début du suivi de chaque patient jusqu’au 31/03/06 Analyse de différentes variables depuis le début du suivi du patient jusqu’à une date évènement: ABPA Colonisation Aspergillaire Dernière consultation au CRCM en absence d’évènement aspergillaire

Variables analysées au moment de l’évènement Sexe, génotype CFTR, atopie, asthme Age Durée de suivi Statut nutritionnel (IMC)* Statut fonctionnel respiratoire (VEMS)* Flore bronchique durant les 12 derniers mois S.aureus /P. aeruginosa Primo-infection, Colonisation intermittente /chronique S. maltophilia, A.xylosoxidans, B. cepacia Présence Candida Albicans Présence, fréquence, ancienneté Traitements: Corticoïdes inhalés dose cumulée en équivalent budésonide Azithromycine (Zithromax) au long cours durée cumulée RhDNAse (Pulmozyme) durée cumulée Antibiothérapie inhalée (TOBI; COLI) durant les 12 derniers mois traitement continu ou ponctuel Nombre de cures d’antiobiothérapie durant les 5 ans précédents et l’année précédant l’évènement Per os et intraveineuses * 6 mois avant à 1 mois après la date évènement

Analyses statistiques Comparaison de ces variables entre: un groupe de patients au moment d ’un évènement aspergillaire donné et le reste de la population évaluée à l’occasion d’un autre évènement aspergillaire ou lors de la dernière consultation Possibilité de plusieurs évènements aspergillaires distincts pour un même patient Statistiques: Analyse univariée test Khi-2 ou test de Fisher si nombre insuffisant Analyse mutivariée de régression logistique si p< 0,2 en analyse univariée Résultat significatif p < 0,05

Résultats 110 patients 85 patients suivis régulièrement 26 évènements aspergillaires sur 89 dates-évènements (30,6%) 18 Colonisations Aspergillaires (21,2 %) SR : 1,3; Age moyen : 10,6 ans 8 ABPA (9.4%) SR : 1; Age moyen : 11,3 ans Etudes pédiatriques = 4 à 7 % Skov et al. Respir Med 2005,Ritz et al. Eur J Pediatr 2005 Etude pédiatrique = 18,8 % Skov et al Respir Med 2005

Aspergillose bronchopulmonaire allergique Facteurs associés de manière significative à l’ABPA Analyse univariée RhDNase : 100 % vs 51.9 %. p=0,008 (durée cumulée: 47,3 vs 20,2 mois. p =0,05) RAST Candida : 60 % vs 4,6 %. p = 0,003 RAST Alternaria : 100 % vs 12,7% . p < 0,001 Analyse univariée et multivariée IMC < 3e percentile : 50 % vs 8,6 % (p=0,007) OR=10,6; 95% CI [2,2−51,8]. p=0.004 Association indépendante à une dénutrition Retrouvée dans étude européenne Mastella G and al. Eur Respir J 2000 Place d’une altération du système immunitaire impliquant les Treg? Smith MJ and al. Eur J Respir Dis 1987;Montagnoli C and al.J Immunol 2006

Colonisation aspergillaire Facteurs associés de manière significative à la Colonisation Aspergillaire Analyse univariée et multivariée Azithromycine: 66,7% vs 23,9 %. OR = 6.4 CI 95 % [2.1-19,5] . p = 0,001 Association indépendante avec un traitement au long cours par azithromycine à faible dose Prescrit depuis les années 2000 Malades les plus sévères - colonisation chronique à P.aeruginosa ++ Effet anti-inflammatoire  la qualité de vie,  déclin du VEMS, exacerbations Wolter J. et al. Thorax 2002 Equi A et al. Lancet 2002 Saiman L et al. JAMA 2003 Clément A et al. Thorax 2005 Dans notre étude : Non liée à des critères de sévérité de la maladie…

Colonisation Aspergillaire et azithromycine Une explication immunopathologique? LTB-4 Agrégats oxydatifs AZITHROMYCINE  Recrutement des PNN  Activation des PNN PNN Bonnett CR et al.Infect Immun 2006. Verleden GM et al. Am J Respir Crit Care Med 2006 L’azithromycine pourrait favoriser la colonisation aspergillaire en inhibant les mécanismes de défense anti-aspergillaire

Conclusion Première étude évaluant de manière exhaustive les facteurs de risques d’ABPA et de colonisation aspergillaire chez l’enfant atteint de mucoviscidose L’aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) est associée à un état nutritionnel altéré La colonisation aspergillaire semble favorisée par un traitement continu par azithromycine à faible dose … en inhibant les mécanismes de défense anti-aspergillaire … 1ère étude mettant en évidence cette association Intérêt d’une étude prospective pour confirmer ces résultats

CRCM pédiatrique de Lyon Remerciements Patients du CRCM pédiatrique de Marseille Pr Jacques Sarles Pr Jean-Christophe Dubus Dr Nathalie Stremler-Lebel Dr Stéphane Ranque Patients et soignants des CRCM de Giens CRCM pédiatrique de Lyon