Les Traitements Biologiques du Psoriasis Carle Paul, Dermatologie, Hôpital Purpan, Toulouse Journée Mondiale du Psoriasis Octobre 2006

« Après ma naissance il me fallut moins de six mois pour voir apparaître un psoriasis preuve de mon infamie et de ma différence, la gale en un mot…. Je me suis grattée absolument, et je peux affirmer ici que celui qui n’a pas connu la démangeaison ininterrompue sait bien peu de l’enfer. Ah l’affreuse chose qui m’a rendue si longtemps avant la possible parole, étrangère au monde, cette chose qui m’a gardée vierge tant d’années. » Lorette Nobécourt. La Démangeaison. Sortilèges ed. 1994

Traitement locaux : insuffisants dès que le psoriasis dépasse 10% de la surface corporelle

Perception du traitement par les patients Déçus par le traitement Traitement pas assez agressif 78% 32% 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Slide 10. Much of the frustration patients feel is due to the perceived inadequacy of common psoriasis treatments. Among patients with severe psoriasis, 78% reported feeling frustrated that their treatment did not work well enough Nearly half (49%) of the patients with severe psoriasis reported that they were “only somewhat” or “not at all” satisfied with the treatment they were receiving Nearly one third (32%) of patients thought their treatment was not aggressive enough Pourcentage de patients N A T I O N A L P S O R I A S I S F O U N D A T I O N P A T I E N T S U R V E Y Krueger G, et al. Arch Dermatol. 2001;137:280-284. Krueger G, Koo J, Lebwohl M, et al. The impact of psoriasis on quality of life: results of a 1998 National Psoriasis Foundation patient-membership survey. Arch Dermatol. 2001;137:280-284.

Impact du psoriasis sur la qualité de vie Impact profond, similaire à celui d’affections majeures Dépression Stigmatisation Perte de l’estime de soi Corrélation imparfaite avec la sévéritè Souvent mal évalué par le dermatologue 1 1Br J Dermatol 2005; 152:1256, and 153:997

Agents Biologiques : Mécanisme d‘action Inhibition du TNF alpha : cytokine importante jouant un rôle dans : - L‘activation des lymphocytes T et la sécretion de cytokines proinflammatoires - L‘activation et la migration des cellules de Langerhans - L‘expression de molécules d‘adhésion par l‘endothélium - La prolifération des kératinocytes Inhibition de LFA-1(CD11a) : adhésion et migration cutanée des lymphocytes T activés (par l‘interaction LFA-1 et ICAM-1)

Molécules disponibles en Dermatologie Enbrel (Etanercept) : Proteine de fusion chimérique composée d‘un fragment Fc d‘une IgG humaine et du domaine extracellulaire du récepteur du TNF alpha humain Bloque le TNF alpha soluble, faible immunogénicité Remicade (Infliximab) : Anticorps monoclonal chimérique anti-TNF alpha (Fc humain et Fab murin) Bloque le TNF alpha soluble et son récepteur, immunogénicité forte Raptiva (Efalizumab) : anticorps monoclonal chimérique anti-LFA1 Humira (Adalimumab) : anticorps anti-TNF humanisé en développement

Indication thérapeutique (Enbrel, Remicade, Raptiva) Psoriasis en plaque « modéré à sévère » (AMM Européenne) « grave » (commission de transparence) » en échec » à au moins deux traitements systémiques parmi : - Photothérapie - Méthotrexate - Cyclosporine Psoriasis grave : au moins 30% surface corporelle ou retentissement psychosocial important Prescription hospitalière initiale et semestrielle, réservée au spécialiste Échec : intolérance, inefficacité, effet secondaire, contre-indication

Efficacité comparative des traitements du psoriasis (% de patients avec 75% d’amélioration du PASI)

Amélioration du score de dépression sous traitement du psoriasis (etanercept) Etude de 12 semaines, 618 patients avec un psoriasis modéré à sévère Tyring S et al. Lancet 2006: 379:29-35

Contre-indications aux Agents biologiques - Hypersensibilité au produit - Tuberculose et autres infections sévères (septicémie) - Infection évolutive - Insuffisance cardiaque congestive modérée ou sévère (infliximab) - Immunodéficience

Effets indésirables les plus fréquents Réactions « allergiques », urticaire, réaction au point d’injection, syndrome pseudo-grippal rarement anaphylaxie Autres effets : Anti-TNF alpha Anticorps antinucléaires (50% Remicade, 10% Enbrel) Anticorps anti infliximab (28% dans le pso) transaminases Vasculite cutanée Efalizumab Effet rebond (3 à 5%) Hyperlymphocytose Thrombopénie (0.3%) transaminases

Effets secondaires rares mais graves Excès d’immunosuppression Infections systémiques sévères : tuberculoses, septicémies Syndromes lymphoprolifératifs Autres types de cancers Anti-TNF : Atteintes neurologiques démyelinisantes : SEP, névrites optiques (0.01 à 0.1%) Aggravation d’une insuffisance cardiaque Hépatopathies, lupus induits

Réactivation de Tuberculose et agents biologiques

Dépistage de la tuberculose : conduite à tenir Afssaps 2005

Risque de cancer et anticorps anti-TNF : probablement similaire aux autres immunosuppresseurs

Place des biologiques pour le psoriasis modéré à sévère : vision à moduler Première ligne : Photothérapie Deuxième ligne : Photochimiothérapie Rétinoides Ré-PUVA Méthotrexate Ciclosporine Troisième ligne Biologiques En pratique , flexibilité à exercer en fonction du contexte et de la discussion du programme Thérapeutique avec le malade

Agents biologiques en pratique Enbrel 25 mg x 2 /sem SC Max 24 sem Peau et articulations PASI 75 : 30% à 12 sem Délai sans rechute 12s Surv clinique Remicade 5mg /kg en perf S 0,2,6 puis toutes les 8 sem Peau et articulations 80% à 10 sem 20 s Surv clinique Raptiva 0.7mg/kg puis 1 mg/kg/sem, SC Peau 29% à 12 Sem 10s Surv clinique NFS plaquettes/mois

Agents Biologiques : Coût Molécule Dose Coût mensuel Enbrel 25 mg x 2 / sem 50 mg x 2 / sem 1140 Euros 2280 Euros Remicade 5mg/kg (<60 kg) 5mg/kg (>60kg) J0,S2,S6 puis Toutes les 8 sem 1122 Euros* 1496 Euros* *+ coût HDJ Raptiva 1mg/kg/sem 1087 Euros

Agents Biologiques : Coût Molécule Dose Coût mensuel Coût / succès Enbrel 25 mg x 2 / sem 50 mg x 2 / sem 1140 Euros 2280 Euros 3800 Euros 4560 Euros Remicade 5mg/kg (<60 kg) 5mg/kg (>60kg) J0,S2,S6 puis Toutes les 8 sem 1122 Euros* 1496 Euros* *+ coût HDJ 1402 Euros 1870 Euros Raptiva 1mg/kg/sem 1087 Euros 3623 Euros

Bilan Pré-thérapeutique : hospitalisation de jour Interrogatoire et examen : cancer, tuberculose, sclérose en plaques, infection sévère, insuffisance cardiaque, vaccin vivant, désir grossesse Bilan d’activité du psoriasis : sévérité; qualité de vie; dépression Examens complémentaires : Hémogramme, électrophorèse, bilan hépatique, sérologie HIV, HCV, HBV, AAN, IDR tuberculine 5U (<5 mm), radio thorax Raptiva, Enbrel : Prescription hospitalière, suivi par le dermatologue de ville, bilan hospitalier tous les 6 mois en consultation Remicade : suivi mensuel, perfusion hospitalière toutes les 8 semaines.

Les traitement biologiques : questions Quand les utiliser en pratique ? Traitement précoce : modification du cours évolutif de la maladie ? Traitement à intégrer dans un programme d’éducation thérapeutique Efficacité au long cours ? Sécurité d’emploi au long cours ?

Traitements biologiques : un espoir confirmé Efficacité démontrée : - Réduction de la sévérité - Amélioration de la qualité de vie - Amélioration du score de dépression Tolérance satisfaisante et maniement aisé si bonne connaissance et surveillance rigoureuse Une opportunité triple pour les médecins : - Mieux prendre en charge la maladie - Développement de l’écoute et traitement individualisé - Mieux utiliser les traitements systémiques (méthotrexate et ciclosporine)