Maladies Autosomiques Dominantes ED 2 GENETIQUE Maladies Autosomiques Dominantes Syndrome de Marfan Thrombophilie Maladies multifactorielles Caroline Kannengiesser PCEM2 2010

Complément de sources documentaires - fiches de synthèse des données scientifiques utiles au conseil génétique, une fiche par maladie (maladie de Marfan, thrombophilie) Site orphanet

Cas clinique I : Jean 12 ans et Thomas 14 ans sont amenés par leur mère en consultation chez leur médecin pour une visite de routine. Leur père, Henri, est décédé cette année, à l'âge de 45 ans d'une rupture de l'aorte. Le médecin est au courant et retrace l'histoire familiale avec la mère des garçons. La mère d'Henri est décédée vers l'âge de 50 ans de cause inconnue et Henri avait deux frères et une sœur. Son frère est également décédé à la suite de problèmes cardiovasculaires. Son autre frère et sa sœur sont vivants mais sa sœur a des problèmes oculaires sévères (une très forte myopie et récemment une luxation bilatérale du cristallin). Henri et sa mère présentaient également une très forte myopie. Jean et Thomas sont très grands et ont des doigts très allongés. Le médecin ausculte les deux garçons et note un bruit systolique "clic" anormal chez Thomas. Il décide d'envoyer les deux garçons en consultation chez un cardiologue. Celui-ci demande une échographie cardiaque qui révèle chez Thomas une dilatation modérée de la crosse de l'aorte et lui prescrit un -bloquant. Le cas index présente sur l'électrophoregramme une seule bande visible correspondant à de l'hémoglobine S. Il est donc vraisemblablement homozygote pour la mutation du gène de -globine caractéristique de la drépanocytose. Quels sont les éléments en faveur d'une maladie génétique dans cette famille ? - plusieurs cas similaires dans une branche parentale: grand-mère paternelle, père, un oncle et tante paternels - association de manifestations évocatrices de la maladie de Marfan, bien qu’aucune ne soit pathognomonique.

Atteinte musculo-squelettique Atteinte cardio-vasculaire Atteinte oculaire 50a ? Henri 45a Rupture aorte Thomas Dilatation Crosse aorte Jean

2. Dans cette hypothèse quel mode de transmission apparaît probable ? hérédité autosomique dominante : 1- cas à toutes les générations dans la même branche 2- 3/4 à la génération du père et possiblement 2/2 à celle des enfants, compatible avec 50%, « différence entre la réalité et la moyenne »), 3- transmission par une femme et par un homme; transmission père-fils excluant l’X questions subsidiaires… 3. Les anomalies oculaires de certains membres de cette famille, de même que les anomalies cardiaques et vasculaires pourraient-elles être en relation avec la même cause génétique ? Oui, c’est la notion de « pléiotropie ». « expressivité » variable au sein de cette famille  - et quels autres éléments ? la mort subite de la grand’-mère évocatrice de dissection aortique la grande taille et les longs doigts des enfants   brèves questions subsidiaires : vous complétez l’arbre pour les ascendants de la grand’-mère. Ses propres parents sont tous deux décédés « de vieillesse » à plus de 80 ans. Que cela vous évoque-t-il en premier lieu? (néo-mutation, 25% ces cas dans le Marfan) vous complétez l’arbre et apprenez que le frère de la grand’-mère était atteint de maladie de Marfan. Quelles explications auriez-vous? (expressivité faible et donc phénotype passé inaperçu chez un des aïeux, (ou mosaïcisme germinal)). - oui, c’est la notion de « pléiotropie » : détermination par une seule mutation de multiples manifestations, en apparence indépendantes. - et quels autres éléments ? la mort subite de la grand’-mère évocatrice de dissection aortique la grande taille et les longs doigts des enfants NB Dans cette famille, comme il est usuel, les manifestations sont différentes d’un cas à l’autre : l’ « expressivité » est variable.

Syndrome de Marfan Signes principaux Anomalie généralisée du tissu conjonctif Grande taille avec os longs trop longs Hyperlaxité des conjonctifs denses Déformation de la colonne (scoliose) Cristallin mal fixé: peut se déplacer (luxation) Relâchement des anneaux valvulaire et de la paroi des gros vaisseaux Insuffisance des valves cardiaque Dilatation de l’aorte (anévrysme)  rupture

Source : Orphanet Mai 2006

Source : Orphanet Mai 2006

Marfan : signes digitaux

Gène FBN1

Examens complémentaires Echocardiographie Valves mitrales trop souples (prolapsus) Dilatation modérée de l’aorte ascendante RX Discrète scoliose

4. Quels sont les avantages d'adresser cette famille à un généticien dans un centre multidisciplinaire ? maladie multisystémique nécessitant une prise en charge génétique et une évaluation « multi-spécialiste » : cardio-, ophtalmo-, rhumato-logique, d’où l’intérêt d’un centre spécialisé. C’est le principe des « centres de référence » pour la prise en charge des maladies rares. dans un tel centre, le généticien est a priori recommandé en première consultation (cf question suivante) NB la réglementation précise que la prescription de tests génétiques chez les apparentés indemnes doit être faite par un médecin (idéalement généticien) d’une équipe pluridisciplinaire déclarée au ministère de la santé.

5. Quels seront, au cours d'une première consultation, les tâches du généticien ? -arbre généalogique systématique jusqu’au deuxième degré (gd-parents, oncles/tantes, neveux-nièces)+ extension à la branche parentale suspecte (cf ci-dessus) + recueil des informations pouvant évoquer ou préciser des manifestations de Marfan (cf description dans le rappel) : dossiers médicaux des apparentés à récupérer (avec l’accord des ayant-droits) : préciser les phénotypes. Attention au diagnostic par excès : tous les grands aux longs doigts ne sont pas atteints de Marfan. -Information : bases de la génétique (« chaque personne possède dans son patrimoine génétique plusieurs anomalies »), Maladie envisagée (Marfan), diagnostic, prévention, traitement, test génétique Information sur la maladie Complication sévères  suivi multidisciplinaire à tous âges Cardiologue Ophtalmologue Orthopédiste Affection autosomique dominante Risque / descendance: 50% (mère et fils) Risque / mère : si maladie aortique grave

5. Quels seront, au cours d'une première consultation, les tâches du généticien ? Conseil génétique -organiser le complément d’exploration multi-système (squelette et ophtalmo) des deux garçons : préciser les phénotypes. DPN échographique : impossible ADN Difficile : car étude du gène compliquée Ethique ? Variabilité intrafamiliale +++ Grave mais ± curable (chirurgie) Pronostic impossible par l’ADN

Questions subsidiaires : a) quelle est la réglementation pour les tests génétiques chez un mineur symptomatique, ici Jean et Thomas ? La même que pour tout test génétique + exigence d’un bénéfice direct attendu (ici, tenter de confirmer le diagnostic et optimiser le suivi), le consentement étant à recueillir avec un tuteur (ici, la mère) 1) Information (qui peut être faite ensemble pour les deux frères avec leur mère)  2) Décision en consultation individuelle, dans le respect de la liberté de la personne (en principe, un frère après l’autre) 3) Recueil du consentement par écrit (de la mère) 4) Prescription avec attestation de recueil de consentement 5) Respect du droit de ne pas savoir 6) Communication du résultat par le prescripteur en consultation individuelle 7) Respect du secret médical, y compris vis-à-vis de la famille : confidentialité (c’est à chacun en possession de l’information sur son anomalie génétique d’informer les autres membres de la famille, qu’ils puissent bénéficier du test génétique et des mesures de suivi si nécessaire) b) Et si le mineur est asymptomatique ? idem, le bénéfice devant être immédiat (ce qui est le cas ici : indiquer ou non un suivi particulier suivant le résultat du test)

Après accord des deux garçons et de leur mère, une prise de sang est faite chez Jean et Thomas pour étudier leur ADN et une biopsie de peau est confiée au laboratoire de recherche. L'analyse de l'ADN révèle chez les deux garçons l'existence d'une même mutation hétérozygote dans l'exon 63 du gène de la fibriline 1. Cette mutation change le codon TGC (Cys) en CGC (Arg). Les fibroblastes en culture sont incubés 30 minutes en présence de cystéine marquée au 35S puis la quantité de fibriline radioactive dans les cellules et dans le milieu est mesurée après 20 heures de culture. On observe, par rapport à des cellules normales, une quantité normale de la fibriline synthétisée, mais une diminution de 70 % de la fibriline sécrétée dans le milieu. Comment interpréter ces observations ? Synthèse normale mais sécrétion très diminuée. Hypothèse d’une altération d’une Cys participant normalement à un pont disulfure, les molécules anormales se mélangeant aux molécules normales, rendant 70% de la fibrilline non-sécrétée : Effet « dominant négatif »

Chez un patient atteint de syndrome de Marfan appartenant à une autre famille, on observe une mutation faisant apparaître un codon STOP dans l'exon 3 du gène de la fibriline. Chez le patient la synthèse, comme la sécrétion de fibriline radioactive sont diminuées de 50 %. Les membres atteints de la famille de ce dernier patient présentent tous des formes très modérées de la maladie. Comment interpréter ces observations ? codon STOP dans l’exon 3 (le gène comporte 65 exons codant), Conduisant à une absence d’expression de la protéine. « haplo-insuffisance » (50% de la quantité normale de la protéine est synthétisée et sécrétée

Quelles explications proposez-vous ? Question subsidiaire Un test génétique est pratiqué chez une personne atteinte d’une maladie de Marfan typique, avec atteinte majeure du squelette, de l’œil et de l’aorte. Il ne retrouve aucune mutation du gène FBN1. Quelles explications proposez-vous ? Faux-négatif par hétérogénéité allélique (mutation non détectée à l’exploration partielle du gène FBN1) ou non-allélique (mutation du gène TGFBR2).

Génétique du syndrome de Marfan Recherche de mutation Difficile Longue (1 ou 2 ans) Incertaine (sensibilité < 80%) Maladie autosomique dominante Très grand gène : fibrilline 1 (FBN1) Pas de mutation préférentielle

Cas clinique 2 : Sophie, 22 ans, qui vient de déménager, consulte pour choisir son médecin référent. Ses antécédents personnels se résument à une phlébite surale gauche à 20 ans, survenue à l’occasion d’une immobilisation pour entorse de la cheville. Elle a été traitée par anticoagulant pendant 6 mois et sa contraception a été modifiée (arrêt des oestro-progestatifs, remplacés par les progestatifs micro dosés). 1. Cette situation justifie-t-elle une proposition de test génétique et si oui, lequel ? oui, recherche d’une anomalie de la thrombophilie parmi les 5 connues, en raison de l’âge jeune de survenue (<45 ans). S’assurer que les 5 anomalies sont envisagées au test génétique. Détail technique : les anomalies des prot. S, prot. C et antithrombine sont recherchées par dosage de la protéine et non sur l’ADN, à la différence des anomalies du FV et du FII.

Test génétique : indications maladie  avant 45 ans, ou maladie  hors des membres inférieurs maladie  récidivante maladie  avec une personne atteinte dans la famille proche (parent, frère/sœur, enfant). Dans ces indications, une anomalie est détectée dans 25 à 50% des cas.

Maladie thrombo-embolique : 5% de la population Facteur V Leiden : 2 à 10 % de la population Facteur II Leiden  : 2 à 4 % de la population Déficit en protéine S : 1 à 2 % de la population Déficit en protéine C : environ 0,3 % de la population Déficit en antithrombine : environ 0,3 % de la population Risque de 50% pour une personne porteuse d’une anomalie de faire au moins un épisode thrombo-embolique au cours de sa vie

« FACTEURS GENETIQUES PREDISPOSANT Tableau I - Evaluation du risque en fonction des différents génotypes observés Odds ratio* Génotype Aucune anomalie Mutation Leiden du facteur II Mutation Leiden du facteur V Déficit en protéine C ou en protéine S Déficit en antithrombine Association de la mutation Leiden du facteur V à l'une des autres anomalies 1 (par définition) 3 - 5 5 - 10 10 - 40 50 - 80 > 100 Léthal** Hétérozygote Double hétérozygote Homozygote Homozygote ou hétérozygote composite * Valeurs approximatives résumant les données de la littérature ** Sauf dans le cas d'une mutation affectant le site de fixation à l'héparine (type II HBS) De Société Française de Génétique Humaine Commission "Pratique de la Génétique" Fiche de synthèse des données scientifiques utiles au Conseil Génétique « FACTEURS GENETIQUES PREDISPOSANT A LA THROMBOPHILIE »

2. Quels éléments d’interrogatoire sont à rechercher ? antécédents familiaux de maladie thrombo-embolique sur l’arbre généalogique.

3. Tracer l’arbre généalogique Phlébite 41a 52a Phlébite superficielle Maladie thrombo-embolique

Quels sont les éléments relatifs à la maladie thrombo-embolique ? Multiples phlébites du grand-père paternel Quel diagnostic peut être évoqué pour expliquer le décès brutal du grand-père paternel ? Décès brutal embolie pulmonaire ? Comment expliquez vous le saut de génération de la maladie thrombo-embolique ? Pénétrance incomplète, Pénétrance liée à l’âge

4. Rappeler les étapes d’un test génétique. Information : bases de la génétique avec la notion « chaque personne possède dans son patrimoine génétique plusieurs anomalies »., maladie, diagnostic, prévention, traitement, test génétique, conséquences du test selon le résultat (+ ou -) pour la personne et pour sa famille 2) Décision en consultation individuelle, dans le respect de la liberté de la personne 3) Recueil du consentement par écrit 4) Prescription avec attestation de recueil de consentement 5) Respect du droit de ne pas savoir 6) Communication du résultat par le prescripteur en consultation individuelle 7) Respect du secret médical, y compris vis-à-vis de la famille : confidentialité

5. Le test ne montre que la mutation G1691A dans le 10ème exon du gène du Facteur V, altérant un site de clivage dans la protéine (R506Q) (mutation Leiden). Que recommandez-vous à Sophie ? - pour sa famille : test génétique recommandé pour les personnes proches majeures (parents et sœur, mais pas le frère, trop jeune pour l’instant). L’information de la famille doit venir de Sophie. – pour elle : mesures de prévention, notamment la contre-indication aux oestrogènes qui ont probablement contribué à sa première phlébite.

Mesures de Prévention Les œstrogènes sont contre-indiqués Le traitement anticoagulant préventif réservé à des cas très particuliers. Le risque de récidive (environ 1% par an, en l’absence d’autre anomalie associée), ne justifie pas un traitement anti-coagulant au long cours, plus dangereux que le risque génétique identifié. Chirurgie, alitement prolongé (> 24 heures), plâtre au membre inférieur : traitement préventif à voir avec le médecin. Précautions lors de longs voyages (> 6 heures) : porter des bas de contention, marcher toutes les deux heures et veiller à une bonne hydratation. Grossesse : indication d'une consultation spécialisée.

6) Le test montre l’anomalie présente chez le père et absente chez la mère et la sœur. Quel est le risque de faux-négatif chez la sœur ? N’a-t-elle aucun risque d’être atteinte de maladie thrombo-embolique ? absence de faux-négatif chez un apparenté quand la mutation familiale a été identifiée, mais persiste le risque de la population générale (1/1000/an).

Autre cas clinique Albert, membre d’une autre famille, consulte pour une première phlébite à 20 ans. L’arbre généalogique révèle de multiples antécédents familiaux de phlébite et embolie pulmonaire précoces (avant 45 ans) dans la branche paternelle et aucun dans la branche maternelle : son père, 3 de ses 6 tantes et 1 de ses 3 oncles (qui sont tous en vie), 6 parmi les 12 cousins germains paternels descendants de ses oncles et tantes atteints et aucun de ses 11 autres cousins germains maternels, son grand-père paternel (décédé d’embolie pulmonaire à 54 ans). Albert est fils unique. 7) Quel mode de transmission évoque cet arbre généalogique ? Le test génétique montrant l’absence d’anomalie parmi les 5 anomalies courantes recherchées, qu’envisagez-vous pour rechercher la très probable anomalie génétique familiale ? Dans l’immédiat, quelles mesures de prévention recommandez-vous ? Mode de transmission Autosomique Dominant Orientation vers un centre spécialisé en vue d’une étude de recherche : criblage du génome dans la famille à la recherche du locus contenant l’anomalie, puis séquençage des gènes candidats du locus retenu pour identification de la mutation. Recommandation des mesures de prévention (cf doc d’information et suivante) à l’ensemble des personnes atteintes et à leurs apparentés au premier degré, dans le doute (dans 50% des cas, les apparentés portent la probable mutation et dans 50% des cas, sont non-porteurs).

Examen de Génétique PCEM2 Janvier 2009 Question I- (6 points) Vous êtes amené à voir en consultation un enfant âgé de 6 ans, Charles, atteint de cavernomatose cérébrale. Cette affection est caractérisée par la présence de multiples malformations vasculaires cérébrales détectables sur l’IRM cérébrale (examen par résonance magnétique). Ces malformations peuvent entraîner la survenue de crises d’épilepsie et de troubles neurologiques liés à des hémorragies cérébrales. Charles a présenté de multiples hémorragies cérébrales ayant entraîné chez lui un handicap moteur important. Il s’agit d’une affection autosomique dominante. L’interrogatoire ne met pourtant en évidence aucun trouble neurologique chez les 2 parents. Quelles hypothèses formulez vous pour expliquer le fait qu’aucun des 2 parents ne présente de symptôme clinique ? L'examen de l'ADN de Charles met en évidence un codon stop à l'état hétérozygote au sein du gène CCM1 connu pour être impliqué dans cette affection. Les parents envisagent d'avoir un 2° enfant et souhaitent savoir s'il y a une possibilité de diagnostic anténatal. Quels examens sont ils nécessaires et chez qui, avant de pouvoir proposer un diagnostic anténatal.

CORRECTION QUESTION 1: Q1 :néomutation expressivité variable pénétrance incomplète Q2 : Prélèvements à visée génétique pour les parents afin de faire une recherche ciblée de la mutation identifiée chez le cas index Charles

Question III- (8 points) L’ectrodactylie est un syndrome génétique se traduisant par des mains et des pieds fendus. Il n’y a pas d’autres manifestations et pas de retard intellectuel. Vous êtes interne en génétique. La patiente III-2 vient en consultation avec son frère III-1 (la figure montre les mains et les pieds de III-1). L’examen clinique de III-2 est normal. Elle a 4 apparentés atteints. Vous ne connaissez pas les bases génétiques de cette malformation. Quel(s) mode(s) de transmission sont-ils théoriquement envisageables et quel(s) mode(s) sont exlus ?

Q1 : Modes de transmission possibles : Autosomique dominant à pénétrance variable (1 porteur obligatoire asymptom.) Multifactoriel (plusieurs patients atteints, pas de modèlre mendélien simple) Modes de transmission impossibles : Autosomique dominant à pénétrance complète : un porteur obligé asympto) Autosomique récessif : transmission verticale, maladie rare, pas de consanguinité Lié à l’X (récessif ou dominant) : transmission père-fils Mitochondrial : transmission par un homme Chromosomique : pas de retard mental, un sujet sain issu d’un patient atteint Vous consultez les bases de donnée : vous découvrez qu’il existe une forme autosomique dominante d’ectrodactylie dont l’expressivité est variable. La pénétrance est de 80%. Le gène responsable, appelé P63, est connu et peut être étudié dans un laboratoire français. Quel est le risque que III-1 puisse transmettre le gène malade et quel est le risque que son enfant ait des malformations ? Q2 : Probabilité de transmettre le gène  : 50% Risque pour IV.1 : ½ (maladie dominante) X 80% (pénétrance incomplète) = 40%

Quel conseil génétique donnez-vous à III-2 Quel conseil génétique donnez-vous à III-2 ? Pouvez-vous la rassurer complètement ? Justifiez votre réponse Q3 : Son risqué est faible, mais pas nul: sa mère II-3 est conductrice obligatoire. Elle peut elle-même être porteuse de la mutation sans être symptomatique. III-1 s’inquiète pour sa descendance. Une ectrodactylie comme la sienne est visible à l’échographie de fin de 1er trimestre. Une forme moins sévère se voit au 2e trimestre de la grossesse. Quelle attitude lui proposez-vous ? Justifiez votre/vos proposition(s) Q4 : Cette affection n’est pas une “maladie d’une particulière gravité” pour laquelle une IMG sera recommandée systématiquement. Un dépistage échographique doit être recommandé, pour évaluer la sévérité des malformations. Une étude de l’ADN n’est pas utile pour le conseil génétique, même si le gène peut être étudier : elle ne renseignera pas sur la sévérité de la maladie Une IMG pourrait être discutée si les anomalies des membres sont très graves (ce qui devra être discuté au coup par coup, avec le couple et le Centre de diagnostic Prénatal)

MALADIES MULTIFACTORIELLES primum non nocere ou le « devoir d’abstention » pour un test génétique dont la valeur prédictive positive est trop limitée.

VPP = (VRAIS +) / (TOTAL TEST +) Maladies multifactorielles L’exercice est de calculer la valeur prédictive positive (VPP) du test génétique de l’identification de ce facteur pour une fille asymptomatique d’une personne atteinte. 1) Calculez la VPP de ce test de maladie multifactorielle dans cette situation, sachant que : la fréquence de ce génotype est donc de 60%, chez une femme ayant sa mère atteinte, le risque a priori de développer la maladie est de l’ordre de 4%, la sensibilité du test est de 75%. MALADIE + MALADIE - TEST + VRAIS + FAUX + TOTAL TEST+ TEST - FAUX - VRAIS - TOTAL TEST - TOTAL MALADIE+ TOTAL MALADIE- TOTAL 3 57 60 1 75% 39 4 96 100 VALEUR PREDICTIVE POSITIVE (VPP) VPP = (VRAIS +) / (TOTAL TEST +) VPP= 3/60=5%

2) Comparez le risque a priori (risque empirique) et le risque a posteriori (VPP). le risque a priori de développer la maladie est de l’ordre de 4%, le risque a posteriori de développer la maladie est de l’ordre de 5%, 3) D’après la réglementation, quel médecin peut prescrire ce test à la fille asymptomatique d’une personne atteinte ? ?NON