Les récepteur toll-like (TLR) Sara Amira Djamila USTHB Université des Sciences et de la Technologie Houari Boumediene Les récepteur toll-like (TLR) M1 GD génétique du développement t

Introduction Le système immunitaire innée reconnaît des micro-organismes via un nombre limité de récepteurs qui reconnaissent des structures précises des pathogènes, on les appelle les PRR ( Patterns Recognition Receptors) dans le quelle on trouve Récepteurs de la famille Toll

La découverte des récepteurs Toll C’est vers la fin des années 90 que le premier récepteur Toll fût découvert chez la mouche à fruits Drosophile « Drosophila melanogaster, ». Toll est identifié comme un gène important lors de l’embryogenèse, et en particulier, lors de la mise en place de l’axe dorso-ventral. Toll chez la Drosophile code pour une protéine transmembranaire très homologue au récepteur de l’IL-1, appelé le domaine Toll/IL-1R (TIR) . C’est par la suite que des études ont montré que Toll avait un rôle essentiel dans la réponse immune innée, puisqu’une mutation au sein de cette protéine entraînait une diminution de la survie des mouches suite à une infection fongique. Puit un homologue mammifère du récepteur Toll, appelé récepteur Toll-like 4 (TLR4) a été identifié puisqu’il induisait l’expression de gènes inflammatoires . Depuis, 11 différents homologues humains de la protéine Toll de la Drosophile ont été identifiés.

Structure et fonction: La structure des TLR est assez simple. Ce sont des protéines transmembranaires de type I comportant : -Un domaine extracellulaire -Un domaine transmembranaire riche en leucines -Un domaine intracellulaire permettant la transduction du signal d’activation  Fonctions -Détection des microorganismes  -Initiation de la réponse effectrice -Stimulation de l’immunité adaptative

 La localisation sur leucocytes circulants: monocyte/macrophage, cellules dendritiques, LB sur cellules non immunitaires: adipocytes, cellules épithéliales intestinales, cellules endothéliales dermique

Les TLR peuvent reconnaître des motifs moléculaires uniquement présents chez les microorganismes pathogènes dénommés PAMP (pathogen associated molecular patterns) ils peuvent Reconnaitre plusieurs ligands différents . L’expression des TLR peut être modulée rapidement en réponse aux pathogènes, à différentes cytokines et aux stress de l’environnement. Certains TLR nécessitent des protéines accessoires pour reconnaître le ligand (LPS/LPB puis CD14 pour le TLR4 associé à MD2) Phylogénétiquement très conservé

Diversité Il existe 10 TLRs différents dans l'espèce humaine dont 7 ont leurs ligands spécifiques. Les TLR extracellulaires (TLR1, 2, 4, 5, 6): reconnaissent les motifs de pathogènes extracellulaires ; les TLR intracellulaires endosomaux (TLR3, 7, 8 et 9) reconnaissent les motifs de pathogènes intracellulaires. Les ligands de TLRs ont deux origines : - exogène : molécules nécessaires au développement, - endogène : molécules dont la présence correspond à un signal de danger pour la cellule

Les TLR et leurs PAMPs Peptidoglycane (Gram+) Lipoprotéine LPS (leptospires) GPI (trypanosome) Zymosan (levure) Lipoarabinomannane (Mycobactérie) LPS (gram-) Acide lipoteïchoique (gram+) Protéine RSV F CpG non méthylés ARN simple brin Flagelline ARN double brin

Voie du My88 Le My88 activé par le TLR au niveau de son death domaine (DD) va interagir avec des protéines kinases Une fois phosphorylée, IRAK4 la première kinase activée se détache de My88 et interagit avec TNF-receptor-associated factor (TRAF6) Le complexe IRAK4-TRAF6 formé initie quatre voies: La première aboutit à la translocation des facteurs nucléaires NF-KB et AP1 Les trois autres aboutissent à la translocation des IRF.

Reconnaissance par phagocytes Bactéries Reconnaissance par phagocytes La reconnaissance par les TLR mène à la production et au relâchement de médiateurs de la réponse inflammatoire Cytokines TNF IL-1 IL-6 Médiateurs lipidiques Prostagandines Leucotriènes Chimiokines IL-8 Autres

T naïf T naïf DC PAMPs Pathogène TLR PRR endocy-tosique CD28 CD28 B7 CMH II PRR endocy-tosique B7 CD28 T naïf TCRab CD28 T naïf TCRab B7.1/2

en résumé, Les récepteurs Toll-like (TLR) sont des récepteurs membranaires de découverte récente, impliqués dans l’immunité immédiate. Découverts chez la drosophile, ils se sont révélés être des structures phylogénétiquement très conservées. Ubiquitaires dans l’organisme, ils sont particulièrement présents dans les cellules de l’immunité et les tissus barrières. Les TLR, au nombre de 11 chez l’homme, reconnaissent un petit nombre de structures moléculaires propres aux micro-organismes, communes à de nombreux pathogènes.la stimulation des TLR engendre généralement l’activation des différents types cellulaires.

. Voies de signalisation via les TLR . La transduction du signal d’activation via les TLR fait intervenir principalement deux voies de signalisation : une voie dépendante de MyD88, qui aboutit à l’activation des facteurs de transcription NF-κB (ex : TLR2) et IRF7/5 (ex : TLR7 et TLR9), et une voie indépendante de MyD88 mais dépendante de IRF3 (TLR3). Certains TLR, dont TLR4, utilisent des voies mixtes dépendantes et indépendantes de MyD88. Le facteur de transcription NF-kB est impliqué dans l’expression de nombreux gènes pro-inflammatoires, tandis que les molécules IRF3 et IRF7/5 sont impliquées dans l’expression des interférons de type I (IFNα et IFNβ). Les molécules accessoires de TLR4 sont représentées. Les molécules inhibitrices de ces voies de signalisation ne sont pas présentées dans ce schéma. On peut noter la diversité de recrutement des molécules de signalisation en fonction des molécules TLR recrutées