V I N N O V A T I O N

INNOVATION Sommaire I. Notions générales sur l’innovation II. Innovation dans le monde des médicaments III. La plupart des découvertes ne deviennent jamais un médicament IV. Prix de revient de la recherche et du développement

I. NOTIONS GÉNÉRALES SUR L’INNOVATION développement découverte Qu’est-ce que l’innovation ? D’une part une idée, une « découverte », mais d’autre part aussi développer cette idée, l’étudier et l’examiner plus en profondeur. C’est surtout ce deuxième aspect qui demande énormément de temps et d’énergie… Thomas Edison: “Invention is 1% inspiration and 99% perspiration”

I. NOTIONS GÉNÉRALES SUR L’INNOVATION Question : L’innovation est-elle un processus “noir-blanc” ou “oui-non” ou plutôt un processus continu, un processus évolutif ? Existe-t-il différentes gradations dans l’innovation ou peut-on raisonner uniquement en valeurs absolues ? Une question que nous pouvons nous poser est “que signifie réellement l’innovation ?” Sont-ce seulement les très grandes avancées qui constituent une réelle innovation et est-il correct de prétendre que par ailleurs “les améliorations seulement minimes ne sont pas réellement innovantes”? La réponse se trouve dans le concept d’“innovation incrémentielle”. Les nouveautés peuvent être plus ou moins innovantes, mais à partir du moment où il y a amélioration, il est aussi question de progrès et d’innovation. L’innovation doit être perçue comme un processus continu plutôt que comme un processus “noir ou blanc”. Quand un médicament présente la même activité et les mêmes effets secondaires qu’un autre produit mais qu’il est par exemple plus facile à prendre, cela peut signifier un progrès important pour le patient alors qu’à première vue ça ne signifie pas grand chose. En outre, ça peut être une étape intermédiaire vers un autre progrès ou une autre amélioration. De nombreux petits pas en avant mènent souvent, à terme, à une grande amélioration qui ne devient manifeste qu’après un certain temps. Les dia suivantes nous montre un exemple qui illustre très bien cela. Réponse : innovation aujourd’hui = innovation incrémentielle Ref. The Many Faces of Innovation, OHE Consulting for EFPIA, February 2005

NOTIONS GÉNÉRALES SUR L’INNOVATION INNOVATION INCRÉMENTIELLE En 1876 le premier téléphone a été inventé et mis sur le marché par Bell. Plus d’un siècle plus tard, ce sont plus de 100 nouveaux prototypes qui ont entre-temps été lancés et qui, à chaque fois, ont entraîné un petit changement. Alors que Bell avait réussi à vendre à peine 5 appareils au cours de la première année, on trouve aujourd’hui un ou plusieurs téléphones dans chaque ménage. Le téléphone a d’ailleurs subi une métamorphose complète. Le design a changé, d’autres matériaux ont été utilisés. Des chiffres ont été ajoutés aux premiers modèles, plus tard on a eu recours aux cadrans, et quelques décennies plus tard encore les cadrans ont été remplacés par des touches. Aux chiffres classiques se sont ajoutées quelques autres touches telles que la « touche carrée » et la « touche de rappel ». Les touches qui se trouvaient à l’extérieur ont été intégrées au téléphone et un peu plus tard le premier téléphone sans fil a fait son apparition. Aujourd’hui, nous ne pourrions plus du tout imaginer de vivre sans GSM. Lorsque nous comparons le tout premier modèle avec nos mini-appareils actuels, nous voyons quel énorme progrès a été réalisé, mais lorsqu’on place les uns à côté des autres les appareils conçus au fil des ans, on ne constate que de petits changements peu spectaculaires en soi. C’est cela l’innovation incrémentielle. 1876 Premier téléphone (Bell) 2006 Ref. www.actaonline.com

V Le premier téléphone de Bell. Ref. www.actaonline.com

V Ref. www.actaonline.com Début du 20ème Siècle: Le design a changé, d’autres matériaux ont été utilisés. Des chiffres ont été ajoutés aux premiers modèles, plus tard on a eu recours aux cadrans. Ref. www.actaonline.com

V Quelques décennies plus tard encore les cadrans ont été remplacés par des touches. Aux chiffres classiques se sont ajoutées quelques autres touches telles que la « touche carrée » et la « touche de rappel ». Les touches qui se trouvaient à l’extérieur ont été intégrées au téléphone et un peu plus tard le premier téléphone sans fil a fait son apparition.

V Ref. www.actaonline.com De plus en plus, des téléphones sont développés en tant que gadgets, avec ça et là une touche marrante. Ref. www.actaonline.com

V Le téléphone année 2006. Lorsque nous comparons le tout premier modèle avec nos mini-appareils actuels, nous voyons quel énorme progrès a été réalisé, mais lorsqu’on place les uns à côté des autres les appareils conçus au fil des ans, on ne constate que de petits changements peu spectaculaires en soi. C’est cela l’innovation. Pour le développement de nouveaux médicaments, cela se présente souvent de la même façon: des petites corrections et améliorations sont sans arrêt apportées et mènent à long terme à un énorme pas en avant. 

II. INNOVATION DANS LE MONDE DES MÉDICAMENTS Réussite Innovation en général = réussite quand l’implémentation sur le marché est un succès, en d’autres termes, quand le consommateur est prêt à payer Innovation pharmaceutique = plus complexe, le consommateur n’est pas toujours le payeur “breakthroughs” ou “me-too’s”? 3 grandes caractéristiques : bénéfice en soins de santé, bien-être du patient autres avantages sociaux “If we do not innovate, the future is today” Chaque firme veut naturellement réaliser une percée (médicament qui représente une avancée importante) sur le marché … mais parce que le même type de recherche est mené simultanément par d’autres firmes, cela débouche quelquefois sur des produits « me-too’s ». Il s’agit de médicaments qui ressemblent fortement à d’autres médicaments. Il est souvent très difficile d’évaluer à l’avance quelle direction on prend en début de “parcours”, c.-à-d. pendant la phase de recherche préclinique et la première phase de recherche clinique... Pourtant, il est très utile qu'il y ait sur le marché plusieurs médicaments qui diffèrent par un certain nombre de petites choses, mais qui servent pour le traitement de la même affection. Il est un fait qu'un médicament donné conviendra mieux à un patient donné, alors qu'un autre patient ne le supportera pas bien. Ce patient sera vraisemblablement bien aidé par un médicament du même type mais possédant des propriétés un peu différentes. Il est extrêmement important d'avoir sur le marché un large choix de médicaments différents pour que le médecin puisse toujours choisir en fonction du patient individuel. Ref. The many faces of Innovation, OHE Consulting for Efpia, february 2005

Avant 1921 pas de traitement Après 1921 insuline II. INNOVATION DANS LE MONDE DES MÉDICAMENTS EXEMPLE : TRAITEMENT DU DIABÈTE type 1 Avant 1921 il n’existait pas de traitement pour le diabète, les enfants de 10 ans qui devenaient diabétiques survivaient en moyenne un peu plus d’un an à la maladie. Seules des directives alimentaires strictes et un niveau élevé d’exercice physique pouvaient être mis en place, mais sans grand succès. En 1869 un étudiant allemand, Paul Langerhans, a découvert que de petits groupes de cellules produisaient une hormone, qu’il a appelée insuline. En 1889 on s’est rendu compte que si on retirait le pancréas chez un chien, celui-ci devenait diabétique. En 1921 Frederick Banting découvre l’insuline avec l’aide de ses confrères Best, Collip et Macleod et ils l’administrent à un jeune garçon de 14 ans. Pour la première fois, il était possible de traiter le diabète. Avant 1921 pas de traitement Après 1921 insuline Ref. The Thomas Fisher Rare Book Library, University of Toronto, Banting and Best papers

V II. INNOVATION DANS LE MONDE DES MÉDICAMENTS EXEMPLE : TRAITEMENT DU DIABÈTE type 1 1921: Banting & Best découvrent l’insuline et l’administrent pour la première fois Banting et Best n’ont pas réussi à guérir le diabète mais ils ont pu malgré tout empêcher que des personnes atteintes de diabète de type 1 décèdent à court terme. En 1944 l’espérance de vie avait augmenté de manière drastique et était passée à 45 ans pour un enfant de 10 ans atteint de diabète. Banting et Best ont vendu leur découverte pour un montant symbolique de 1 dollar à l’université de Toronto parce qu’ils voulaient que le plus de patients possible puissent bénéficier de l’insuline. Ils ont reçu par la suite, en compagnie de leurs confrères Collip et Macleod, le Prix Nobel de Médecine.

° Nouveaux modes d’administration, aiguilles plus fines, stylos… II. INNOVATION DANS LE MONDE DES MÉDICAMENTS EXEMPLE : TRAITEMENT DU DIABÈTE type1 + type 2 Traitement du diabète en 1922 INSULINE Traitement du diabète en 2006 INSULINE Médication hypoglycémiante (type2) Médication hypocholestérolémiante Prévention et traitement des complications INSULINE ! INSULINE ! Bien que beaucoup de choses aient changé dans le domaine du traitement du diabète, la pierre angulaire est et reste toujours l’administration d’insuline. Entre-temps, les connaissances ont énormément progressé et on accorde aussi beaucoup d’attention à la prévention des complications. En outre depuis 1955, on trouve sur le marché des comprimés hypoglycémiants, qui permettent de traiter le diabète de type 2 sans devoir d’emblée injecter de l’insuline. Le traitement de fond consiste toutefois toujours en l’administration d’insuline. Heureusement, en ce qui concerne l’administration en tant que telle, on a beaucoup réfléchi et innové. Il existe de nouvelles façons d’administrer l’insuline qui sont moins douloureuses pour le patient, et de nouvelles formes d’insuline ont été développées qui permettent une meilleure régulation et entraînent moins d’effets indésirables. L’insuline est et reste l’insuline, mais l’innovation en termes de mode d’administration et la disponibilité de types d’insuline nouveaux et meilleurs ont considérablement amélioré la qualité de vie, l’observance thérapeutique et la régulation globale de la glycémie. Ce qui, à son tour, a fait croître énormément l’espérance de vie globale du patient diabétique. C’est cela l’innovation incrémentielle. . ° Nouveaux modes d’administration, aiguilles plus fines, stylos… ° Nouvelles formes d’insuline Moins de réactions allergiques, moins douloureux, meilleure régulation: meilleure qualité de vie et plus grande espérance de vie

1. Modes d’administration meilleurs et nouveaux II. INNOVATION DANS LE MONDE DES MÉDICAMENTS EXEMPLE : TRAITEMENT DU DIABÈTE type 1 + type 2 1. Modes d’administration meilleurs et nouveaux 1923 : Les tous débuts jusqu’en 1944

1944 : Développement de la seringue à insuline standard

1963 : La première pompe à insuline est développée aux États-Unis

1986 : Le stylo à insuline arrive sur le marché

2006 : Insuline par inhalation

Progrès : types meilleurs et nouveaux d’insuline II. INNOVATION DANS LE MONDE DES MÉDICAMENTS EXEMPLE : TRAITEMENT DU DIABÈTE Progrès : types meilleurs et nouveaux d’insuline L’insuline utilisée par Banting était au départ “extraite” d’un pancréas de donneur. Jusque dans les années 80 les patients diabétiques utilisaient encore l’insuline de bovins et de porcs. Un pas important a été franchi en 1983 lorsque la première insuline synthétique est devenue disponible. Il s’agit d’une insuline produite par des bactéries dans lesquelles on a introduit un fragment d’ADN humain. De cette façon, un analogue d’insuline humaine est produit de manière synthétique. Ce qui représente un grand avantage, car il se produisait pas mal de réactions allergiques auparavant lorsqu’on devait se servir d’insuline d’origine animale. En 2003, en plus de l’insuline d’action courte et moyenne qui avait été découverte dans les années 50, l’insuline d’action prolongée est également devenue disponible. Grâce à celle-ci, il est plus facile d’obtenir des taux de glycémie plus réguliers tout au long de la journée, ce en association avec d’autres types d’insuline d’action courte. On dispose aujourd’hui d’une large gamme d’insulines, ce qui permet de plus en plus d’adapter le traitement aux besoins individuels du patient. Jusqu’en 2006, il était seulement possible d’administrer l’insuline via une injection, une manipulation désagréable et souvent aussi douloureuse. C’est pourquoi on s’est constamment efforcé de trouver des manières alternatives d’administrer l’insuline. Le problème, c’est que l’insuline ne peut pas être administrée par la bouche parce qu’elle est dégradée par nos enzymes digestives avant d’atteindre la circulation sanguine. De longues années de recherche persévérante viennent de fournir une première alternative: l’insuline en poudre qui peut être pulvérisée et inhalée au moyen d’un appareil. 1980 : première insuline synthétique (origine humaine) 1922 : les tous débuts : uniquement insuline d’origine animale 2006 : insuline en poudre pour inhalation 2003 : insuline d’action rapide, moyenne et lente Ref. The Thomas Fisher Rare Book Library, University of Toronto, Banting and Best papers

III. LA PLUPART DES PRODUITS NE DEVIENNENT JAMAIS UN MÉDICAMENT peu sûr Instable ou trop d’effets secondairesr complexe targets pas assez efficace trop longtemps dans le corps mauvaise absorption trop basse concentration dans le corps protection déjà octroyée pour un autre brevet peu productif competition peu pratique pas assez sélectif Il existe 1001 raisons pour lesquelles les molécules échouent au cours de la phase de développement. Il est un fait que la plupart des molécules dans lesquelles les chercheurs ont investi du temps, de l’énergie et des fonds souvent pendant des années n’arrivent jamais au stade du médicament.

III. LA PLUPART DES PRODUITS NE DEVIENNENT JAMAIS UN MÉDICAMENT La plupart des chercheurs travaillent sur des molécules qui ne seront jamais sur le marché 1 à 2 molécules sur 10.000 découvertes dans la première phase vont enfin être enregistrées* La durée moyenne réelle de mise sur le marché d’un produit est de 12 à 13 ans** Voici un certain nombre d’éléments qui montrent que l’innovation dans le monde des médicaments est une activité incertaine. C’est une activité à haut risque d’échec et le résultat final reste très longtemps imprévisible… * PhRMA, New drug approvals in 2001, January 2002 ** CMR, International 2004 R&D Factbook, July 2004

V IV. LA VALEUR DES MÉDICAMENTS INNOVANTS IMPACT SUR NOTRE ESPÉRANCE DE VIE Augmentation de l’espérance de vie de 55 ans (il y a un siècle) à presque 80 ans L’espérance de vie globale en Europe a augmenté de manière spectaculaire. Il y a un siècle, l’ espérance de vie d’un nouveau-né était d’à peine 55 ans, en 1970 elle était de 71,81 ans et en 2000 elle était passée à 78,72 ans. D’autres facteurs jouent évidemment aussi un rôle à cet égard (alimentation, style de vie…), mais il va de soi que le développement et l’accès aux médicaments innovants a été d’une importance primordiale à cet égard. http://www.efpia.org

V IV. LA VALEUR DES MÉDICAMENTS INNOVANTS IMPACT SUR NOTRE ESPÉRANCE DE VIE Diminution drastique de la survenue de : Tuberculose, syphilis, diphtérie, coqueluche, rougeole, polio et grippe Réduction des décès dus à des maladies qui sont aujourd’hui traitées par des médicaments (1965 - 1999) Mortalité infantile pour cause de maladie: - 80 % Fièvre rhumatismale et cardiopathie rhumatismale : - 75 % Artériosclérose: - 68 % Cardiopathie hypertensive : - 67 % Ulcère gastrique et duodénal: - 61 % Maladie de cœur due à un manque d’oxygène: - 41 % Emphysème : - 31 % Hypertension artérielle: - 22 % L’utilisation de médicaments et de vaccins a permis l’éradication quasi complète d’un certain nombre de maladies potentiellement fatales qui auparavant exigeaient un lourd tribut en vies humaines. Dans d’autres domaines, le nombre de personnes qui décèdent de maladies pour lesquelles il existe un traitement médicamenteux a énormément diminué depuis les années 60. Sur la dia ci-dessus, cette diminution est exprimée en pourcentages. http://www.efpia.org

V IV. LA VALEUR DES MÉDICAMENTS INNOVANTS : IL RESTE BEAUCOUP À FAIRE; IMPORTANCE D’INVESTIR DE MANIÈRE CONTINUE DANS L’INNOVATION Non seulement l’espérance de vie a augmenté mais la qualité de vie s’est aussi considérablement améliorée. Les gens vieillissent de manière active et saine. Il reste beaucoup à faire : importance d’investir de manière continue dans l’innovation Les maladies cardiovasculaires restent la principale cause de mortalité en Europe : 1,9 million de décès par an en Europe 1,2 million de décès par cancer par an en Europe Le tabac est la première cause de mortalité évitable et serait responsable du décès de 650.000 citoyens européens par an Plus de 100 millions d’Européens souffrent d’arthrose et de l’une ou l‘autre forme de rhumatisme 40 % des hommes et 33 % des femmes en Europe souffrent d’hypertension artérielle (avec risque accru d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral, de cardiopathie chronique…) 80 millions de personnes en Europe présentent l’une ou l’autre forme d’allergie Même si d’énormes progrès ont été enregistrés, il reste malheureusement encore beaucoup à faire. Sur cette dia et sur la dia suivante, nous voyons certains exemples de maladies qui, chaque année, exigent encore un lourd tribut en Europe. Ce sont des raisons plus que suffisantes pour continuer à rechercher de nouveaux médicaments et à investir dans l’innovation! http://www.efpia.org (burden of ill health; European Health Report 2002, WHO)

V IV. LA VALEUR DES MÉDICAMENTS INNOVANTS : IL RESTE BEAUCOUP À FAIRE; IMPORTANCE D’INVESTIR DE MANIÈRE CONTINUE DANS L’INNOVATION Selon les estimations, 23 millions de personnes en Europe souffrent d’un trouble dépressif à un moment de leur vie. Le diabète a augmenté de 1/3 pendant les années 90, il représente la quatrième cause de mortalité dans les pays développés. Plus de 30 millions d’Européens ont de l’asthme, en moyenne 10 % de nos enfants souffrent de cette maladie En Europe, 30 millions de personnes souffrent de migraine (20 millions de femmes et 10 millions d’hommes) Environ 19 millions d’entre nous souffrent d’ostéoporose. Une femme sur trois et un homme sur huit de plus de 50 ans y est confronté et présente donc un risque accru de fractures osseuses. Selon les estimations 7 millions de personnes en Europe souffrent d’épilepsie pendant une certaine période de leur vie http://www.efpia.org (burden of ill health; European Health Report 2002, WHO)

V IV. LA VALEUR DES MÉDICAMENTS INNOVANTS : IL RESTE BEAUCOUP À FAIRE; IMPORTANCE D’INVESTIR DE MANIÈRE CONTINUE DANS L’INNOVATION La schizophrénie touche 1 personne sur 100 à un moment de sa vie. Il y a environ 1,9 million de patients connus en Europe Plus de 1,8 million de personnes subissent chaque année un infarctus du myocarde, quelque 8,5 millions souffrent d’angine de poitrine Aujourd’hui, 1,3 million de personnes en Europe sont atteintes du VIH/SIDA, 6000 d’entre eux en meurent chaque année en Europe En Europe, 800.000 personnes souffrent de la maladie de Parkinson, 75.000 nouveaux diagnostics sont posés chaque année La sclérose en plaques touche 550.000 Européens Chaque année, 200.000 femmes européennes sont confrontées au cancer du sein La mucoviscidose est la maladie génétique la plus fréquente, 1 enfant sur 2500 en est atteint et 50.000 Européens en souffrent, la plupart décèdent jeunes http://www.efpia.org (burden of ill health; European Health Report 2002, WHO)

V. PRIX DE REVIENT DE LA RECHERCHE ET DU DÉVELOPPEMENT Les chances pour qu’une nouvelle molécule arrive jamais sur le marché en tant que nouveau médicament sont très faibles Le prix de revient de la recherche et du développement augmente, tandis que le nombre de nouvelles molécules sur le marché connaît une tendance légèrement à la baisse On a besoin de plus d’études par médicament et de plus de participants par étude Les procédures administratives et les frais généraux sont en constante augmentation Le ROI (Return on Investment) par médicament est limité Voici quelques notions préliminaires qui expliquent pourquoi le développement d’un médicament est tellement cher.

V V. PRIX DE REVIENT DE LA RECHERCHE ET DU DÉVELOPPEMENT: LE PRIX DE REVIENT DE L’INNOVATION AUGMENTE EVOLUTION DEPUIS 1980 Coût total de l’industrie en R&D [En Milliards de Dollars [ ] Nombre de nouvelles molécules sur le marché [ ] ] 5 10 15 25 35 45 50 20 30 40 55 5 10 15 25 35 45 50 20 30 40 55 En raison de la complexité et du risque considérable qui y est associé, les coûts du processus d’innovation pharmaceutique sont de plus en plus élevés. Pour l’année 2003, le CMR a calculé que les dépenses totales de l’industrie pharmaceutique s’élevaient à quelque 50 milliards de dollars US (41,2 milliards d’euros), ce qui représente une augmentation par un facteur 2,6 entre 1990 et 2003. Pour 2004, les dépenses sont estimées à 53 milliards de dollars US (43,7 milliards d’euros). L’output (nombre de nouvelles molécules sur le marché) n’a pas augmenté proportionnellement aux coûts. En 2003, 26 NME (nouvelles molécules; new molecular entities) ont été mises sur le marché pour la première fois. C’est l’output le plus faible depuis 1990. 1990 1995 2000 2004 Source: pharma.be CMR International R&D Factbook 2004

V V. PRIX DE REVIENT DE LA RECHERCHE ET DU DÉVELOPPEMENT PLUS D’ÉTUDES CLINIQUES NÉCESSAIRES PAR NOUVELLE MOLÉCULE PLUS DE PARTICIPANTS NÉCESSAIRES PAR ÉTUDE CLINIQUE 10 20 30 40 50 60 70 80 # études Les exigences posées dans le domaine de la recherche clinique avant qu’on ne puisse mettre un nouveau médicament sur le marché sont de plus en plus élevées. C’est une bonne chose en soi, puisque de plus en plus d’aspects de sécurité sont préalablement analysés en profondeur. D’une part, il y a de plus en plus d’études nécessaires par nouvelle molécule et le nombre de participants concernés par étude augmente également. D’autre part on demande également beaucoup plus d’ études d’économie de la santé et d’études observant l’effet d’un médicament à très long terme (6 à 7 ans). Cela a toutefois pour conséquence que la recherche clinique prend de plus en plus de temps et devient de plus en plus coûteuse. 1977-80 1981-84 1985-88 1989-92 1994-95 Source: PhRMA Industry Profile 2000/Boston Consulting Group, 1993; Peck, C., “Drug Development: Improving the Process,” Food Drug Law Journal, Vol. 52, 1997

V. PRIX DE REVIENT DE LA RECHERCHE ET DU DÉVELOPPEMENT: BUDGETS Coût total du développement d’un médicament * 1975: 149 Mio Euro 1987: 344 Mio Euro 2000: 868 Mio Euro Dépenses totales R&D pharmaceutiques en Belgique (estimation pharma.be) 2002: 1279,5 Mio Euro 2003: 1357,7 Mio Euro Nous voyons ici le prix de revient total moyen pour le développement d’un médicament, qui en 2000 s’élevait à 868 millions d’euros (presque un milliard de dollars). En 2003 les firmes pharmaceutiques innovatrices en Belgique ont consacré un montant total de 1357,7 millions d’euros à la recherche et au développement de nouveaux médicaments. * Sources: Efpia, The pharmacetical industry in Figures, 2004 Di Masi et al; The price of Innovation: New Estimates of Drug Develpoment costs. Journal of Health Economics 22, 2003 p 151-185