Les aspects réglementaires de la documentation Nessima Yelles

INTRODUCTION Les documents et données relatifs à la recherche constituent les documents essentiels qui composent le dossier permanent de la recherche. « documents mentionnés à l’article R.11-23.61 du CSP permettant de façon individuelle et par leur ensemble d’évaluer la conduite d’une recherche » (BPC, 1.16) Ces documents permettent l’évaluation de la réalisation de la recherche la qualité des données produites.

INTRODUCTION -Le dossier permanent de la recherche doit être établi dès le début de la recherche : chez le promoteur (TMF/ Classeur Coordination) et dans les centres (Dossiers centres/ Dossiers Investigateurs) -Le classement de l’ensemble de ces documents sur le lieu de recherche et chez le promoteur permet à l’investigateur, et à son équipe et d’assurer une gestion efficace de l’essai. - «constituent la base documentaire lors d’un audit ou d’une inspection, conservés de manière à pouvoir être rapidement mis à disposition -Toute modification des enregistrements doit pouvoir être tracée

INTRODUCTION Référence : Art. 8 de l’arrêté du 24/11/2006 fixant les bonnes pratiques cliniques pour les RBM portant sur les médicaments à usage humain. Plus communément appelés : - TMF (trial master file)  promoteur / gestionnaire Classeur Investigateur  centre participant Classeur pharmacie  PUI du centre  Extrapolation à l’ensemble des recherches cliniques, quelque soit la typologie

CONSERVATION Extrait du texte de loi (arrêté du 11. Août 2008): - le promoteur et l'investigateur conservent les documents et données relatifs à la recherche qui leur sont spécifiques pendant au moins 15 ans après la fin de la recherche biomédicale ou son arrêt anticipé Ces documents peuvent toutefois être conservés pendant une période plus longue si cela est prévu dans le cadre d'un accord entre le promoteur et l'investigateur.  extrapolation possible aux autres catégories de recherches (RSC, RNI…)

Unité de Traitement Lorsqu’une recherche portant sur un médicament à usage humain est conduite dans un établissement disposant d’une pharmacie à usage intérieur, le pharmacien assure notamment la gestion, l’approvisionnement, la détention et la dispensation des médicaments expérimentaux. La documentation comporte notamment les dates, les quantités, les numéros de lot, les dates de péremption et les numéros de code uniques attribués aux médicaments expérimentaux et aux personnes se prêtant à la recherche.

INTRODUCTION - Unité de Traitement Ce système fournit une preuve suffisante de l’administration, aux personnes se prêtant à la recherche, des doses spécifiées dans le protocole et permet de vérifier la cohérence des quantités de médicaments reçues, dispensées, utilisées, retournées et, le cas échéant, détruites. Tout écart constaté entre ces quantités est documenté et un bilan comparatif est établi.

CONSERVATION Conservation = 15 ans : pour les RBM portant sur des DM et des DM de diagnostic in vitro pour les RBM hors produits de santé Conservation = 30 ans : pour les RBM portant sur des produits sanguins labiles, des organes, des tissus d'origine humaine ou animale, ou des préparations de thérapie cellulaire Conservation = 40 ans : - Pour les RBM portant sur un médicament dérivé du sang (Albumine, IgG, facteur de coagulation..) - pour les RBM portant sur DM incorporant une substance qui, si elle est utilisée séparément, est susceptible d'être considérée comme un médicament dérivé du sang Conservation = 10 ans : - pour les RBM portant sur des produits cosmétiques

Documents réglementaires Quels Documents chez l’investigateur ? Chez le promoteur ? À la PUI ? À la direction de l’établissement de santé?  Avant l’inclusion de la première personne dans la recherche  Pendant le déroulement de la recherche Après la fin ou l’arrêt anticipé de la recherche Lexique : I : investigateur P : promoteur / gestionnaire PUI : pharmacie du centre participant Dir : direction de l’établissement de santé

Documents avant l’inclusion La brochure investigateur (BI) : [I-P-PUI] Ce document décrit l'ensemble des données cliniques et non cliniques concernant le médicament expérimental, qui sont pertinentes pour l'étude de ce médicament chez l'être humain. Si le médicament dispose d'une AMM (Autorisation de mise sur le marché), le RCP (Résumé des Caractéristiques du produits) suffit. Remarque : Selon le volume de la BI celle ci peut se trouver en annexe du classeur. Dans le cas où la recherche porte sur des dispositifs médicaux (DM), il n'y a pas de RCP mais il faut mettre les attestations de marquage CE.

Documents avant l’inclusion Le protocole : Dernière version du protocole en vigueur [I-P-PUI-Dir (titre seulement)] Avis et autorisations des instances réglementaires : Avis du CPP et Autorisation des autorités compétentes (ANSM) [I-P-PUI] dossier de demande d’avis auprès du CPP et ANSM et correspondances [P] courrier envoyé au directeur de l’hôpital [I-P-PUI- dir] avec l’identité des investigateurs et lieux dans l’établissement Attestation délivrée de l’assureur [I-P] contrat d’assurance (resp. civile du promoteur) [P] note d’information et consentement/attestation de non opposition [I-P-PUI]

Documents avant l’inclusion Engagement des responsabilités de l’investigateur principal ( ou contrat) [I-P] Formulaire de délégation de tâche (liste des co- investigateurs et collaborateurs) + curriculum vitae de tous les collaborateurs [I-P] Convention financière quand l’investigateur est rémunéré, (sur la partie concernant) [I-P-Dir] Autre convention / contrat signé s’il y a lieu (sur la partie le concernant)[I-P-PUI-Dir] Autorisation de lieu lorsque la recherche est différente de la pratique habituelle. [I-P] rapport de visible préalable (faisabilité) [P] et/ou visite de MEP [I-P]

Documents avant l’inclusion Liste d’identification des patients : liste où apparaissent les codes d’identification des personnes qui se prêtent à la recherche et correspondance entre le nom de ces personnes et le code de la recherche. [I] Circuit pharmaceutique avec les documents de traçabilité du conditionnement, de la dispensation des UT, et les documents concernant le marquage CE pour les DM. [I-P-PUI] Document de gestion et comptabilité des médicaments expérimentaux (observance) [I-P-PUI] Procédures de levée d'insu et modèle de carte de levée d'insu si besoin [I-P-PUI] courrier de démarrage de la recherche (avec date théorique [I-P-PUI-Dir]

Documents avant l’inclusion Normes biologiques (ou bornes de référence) pour tous les examens pratiqués [I-P] Document concernant la méthode analytique, le contrôle de la qualité, l’expression et la transmission des résultats biologiques. (annexe du circuit..) [I-P] Le cas échéant, certificat d’accréditation, de contrôle qualité … pour mener a bien les examens spécifiques de la recherche [I-P] Document de gestion des échantillons biologiques prélevés (identification et localisation de ces échantillons) [I-P] Correspondance pertinente entre le promoteur et l’Inv. Coordonnateur et CR de réunion, si applicable [P]

Documents avant l’inclusion Registre des patients non inclus, obligation éditoriale. (doc type) [I-P]  Dans ce registre doivent apparaître les patients qui d’un point de vue médical répondent aux critères d’inclusion mais qui ne respecte pas au moins un des critères de non inclusion (refus de participer à cette étude, suivi impossible sur la durée de l’étude…). Ce registre donne une indication de la population concernée par la recherche (description de la population dans les publications).

Documents avant l’inclusion particularité unité de traitement - les modèles d’étiquettes des médicaments expérimentaux [I-P-PUI] permet de vérifier la conformité de l’étiquetage et l’adéquation par rapport à l’utilisation prévue - Instructions concernant la détention, le conditionnement, la dispensation et l’utilisation des médicaments expérimentaux et des matériels nécessaires à la recherche [I-P-PUI]

Documents avant l’inclusion particularité unité de traitement La documentation concernant l’expédition et la réception des médicaments expérimentaux et des matériels nécessaire à la recherche. [I-P-PUI]  permet de suivre les lots de médicaments, le contrôle des conditions d’expédition, la réception et la comptabilité (dates d’expédition, N° de lots….) Certificat de libération des lots (et le cas échéant les certificats d’analyse des médicaments expérimentaux expédiés) [I-P-PUI]  documenter la libération, l’identité la pureté et le dosage des médicaments expérimentaux

Documents avant l’inclusion particularité unité de traitement la lettre d’information au pharmacien [I-P-PUI] L’ordonnance type [I-P-PUI] Les procédures de levée d’insu [I-P-PUI]  Description de l’attribution des UT et système permettant l’accès au code de randomisation en cas d’urgence original de la liste ou code de randomisation [P et centre antipoison si nécessaire]

Documents pendant le déroulement de la recherche Il faut mettre à jour les documents réglementaires : Avis favorables du CPP, Autorisation des autorités compétentes ainsi que les amendements et les faits nouveaux avec les nouvelles versions du protocole, de la BI / RCP, des notices d’information et consentements si besoin, du circuit pharmaceutique, des documents concernés par ces amendements et fait nouveaux, les documents de recueil des données

Documents pendant le déroulement de la recherche Mise à jour des documents évolutifs : Formulaire de délégation de tâche avec les CV correspondants Normes Biologiques / bornes de référence Méthodes analytiques, contrôle qualité / certification, accréditation…. Liste d’inclusion des patients [I-P (si nécessaire et anonymisée dans tous les cas)] Registre des patients éligibles et non inclus Correspondance pertinente (courriers, CR, newsletters…) [I-P]

Documents pendant le déroulement de la recherche Mise à jour des documents évolutifs : Rapports des visites de monitoring [P] Note d’information et consentement ou attestation de non opposition  [I original –P copie  sous enveloppe scellée]

Documents pendant le déroulement de la recherche Documentation de la notification par le promoteur aux investigateurs concernés de toute information susceptible d’affecter la sécurité des personnes [I-P] registre détaillé de tous les EI/EIG notifiés par les investigateurs au promoteur [P] Documentation de la notification par le promoteur au CPP et à l’ANSM des suspicions d’EIG inattendus et des faits nouveaux [I (dans le respect de l’insu)-P] Documentation de la transmission par le promoteur des rapports annuels de sécurité à l’ANSM et au CPP [P]

Documents pendant le déroulement particularité unité de traitement Documents de gestion et de comptabilité des médicaments expérimentaux sur le lieu de recherche  permet de contrôler que les médicaments ont été utilisés conformément au protocole La documentation concernant l’expédition et la réception des médicaments expérimentaux et des matériels nécessaire à la recherche

Documents après la fin ou arrêt anticipé de la recherche Mettre à jour tous les documents vu dans la partie mise à jour au cours du suivi + Document attestant que l’investigateur a été informé de la fin de la recherche (Lettre de clôture) [I-P-PUI-Dir] Information des investigateurs des résultats de la recherche par l’investigateur coordonnateur ou par le promoteur [I-P-PUI] Rapport final de la recherche (investigateur coordonnateur le cas échéant) [P] Rapport d’audit si le centre participant a été audité [I-P] et si la recherche est audité [P] fiche d’information des résultats globaux de la recherche à l’attention des participants. [I-P]

Documents après la fin ou arrêt anticipé de la recherche rapport de clôture des activités de suivi de la recherche [P] documentation permettant l’accès au code de la randomisation et documents de toute levée d’insu survenue en cours de recherche [P] documentation relative à la déclaration de fin de la recherche transmise par le promoteur au CPP et ANSM [P] Résultats de la recherche sous forme d’un résumé du rapport final (à transmettre à l’ANSM) [P]

Documents après la fin de la recherche particularité unité de traitement Documentation finale de la gestion et de la comptabilité des médicaments  doit comprendre la comptabilité finale et le bilan comparatif des médicaments expérimentaux (reçus sur les lieux de recherche, dispensés aux personnes, retournés par les personnes, retournés au promoteur…) Documentation de la destruction des médicaments expérimentaux non utilisés (si destruction sous la responsabilité de la pharmacie)  documenter les modalités de cette destruction, identification de la traçabilité des lots et des N° des traitements concernés, les quantités détruites…

RECUEIL DES DONNEES Le dossier permanent de la recherche doit comprendre, avant le démarrage de l’essai, les exemplaires du cahier d’observation et de tout document ou support servant au recueil des données (carnet d’autoévaluation, fiche coordonnées patient, fax d’inclusion…) Les originaux de ces documents sont conservés par le promoteur ; les copies par le centre investigateur (CRFs, queries…) [I-P]

RECUEIL DES DONNEES Documents ajoutés au dossier pendant le déroulement de l’essai, au fur et à mesure de leur disponibilité : Cahiers d‘observation (et tout document servant au recueil des données) complétés, datés et signés  attester que l’investigateur confirme les données recueillies et transmises au promoteur

RECUEIL DES DONNEES Documentation des corrections et ajouts apportées aux cahiers d’observation ou à tout autre document servant au recueil des données Documentation de la notification au promoteur par l’investigateur des évènements indésirables conformément à la réglementation et au protocole

DONNEES SOURCES Ensemble des informations figurant dans des documents originaux, ou dans des copies authentifiées de ces documents, relatifs aux examens cliniques, aux observations ou à d’autres activités menées dans le cadre d’une recherche et nécessaires à la reconstitution et à l’évaluation de cette recherche. Les documents dans lesquels les données sources sont enregistrées sont appelés les documents sources [I]

DOCUMENTS SOURCES Ils se définissent comme les documents originaux, données et enregistrements présentant un intérêt pour la recherche (dossier médicaux, fichiers administratifs, comptes rendus de laboratoire, radiographies, carnet d’auto-évaluation, registre de dispensation de la pharmacie et toute partie du CRF dans laquelle les données sont recueillies directement conformément aux dispositions du protocole, document relatifs à la recherche conservés à la pharmacie ou dans les laboratoires ….)

DOCUMENTS SOURCES Ils permettent de : prouver l’existence de la personne qui se prête à la recherche prouver l’intégrité des données rapportées vérifier l’authenticité, la cohérence des informations recueillies Dans chaque dossier médical du patient doit apparaître l’indication que le patient participe à la recherche (modalités de recueil de consentement)

DOCUMENTS SOURCES Sur Internet BPC françaises http://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do?cidTexte=JORFTEXT000000819256&dateTexte