Présentation tendancieuse des essais cliniques: Comment orienter les décisions des décideurs? Isabelle Boutron INSERM U1153, Université Paris Descartes, AP-HP, France Organisation Mondiale de la Santé Séminaire sur les Politiques Pharmaceutiques

Sélection des médicaments essentiels doit s’appuyer sur un haut niveau de preuve 2

Thématique de recherche Revues systématiques et méta-analyses Nécessité de synthétiser les données disponibles En 2010, 75 nouveaux essais publiés par jour 1 Considéré comme haut niveau de preuve 3 Revues systématiques et méta-analyse d’essais Essais contrôlés randomisés Etudes de cohorte Etudes cas-témoin Séries de cas Les revues systématiques et les méta-analyses sont des outils incontournables pour la prise de décision en santé. 1 Bastian et al. Plos Med Mulrow. BMJ Akobeng. Arch Dis Child Niveau de preuve La collaboration Cochrane 3 Sélection des médicaments essentiels doit s’appuyer sur un haut niveau de preuve

Distorsion des résultats de la recherche 4 Suivi Comparateur Population Randomisation Treatment Comparaison des résultats Comparaison par des tests statistiques Le traitement est plus efficace que le comparateur Différence statistiquement significative en faveur du traitement expérimental (P<0.05) (essai positif) Le comparateur est plus efficace que le traitement Différence statistiquement significative en faveur du comparateur (P<0.05 ) Pas de preuve en faveur de l’efficacité du traitement Pas de différence statistiquement significative entre les 2 groupes (p>0.05) (essai négatif) Interprétation des résultats Evaluation

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Public Availability of Results of Trials Assessing Cancer Drugs in the United States 6 Nguyen TA, Dechartres A, Belgherbi S, Ravaud P. J Clin Oncol % n’ont aucun résultat disponible (i.e. posté sur le registre ou publié) 3 ans après la fin de l’étude 209 essais dans le domaine du cancer

74 études enregistrées par la FDA –31%, représentant 3,449 participants n’étaient pas publiées 7 Turner, NEJM, 2008

2008 NEJM Turner Biais de publication. Les essais évaluant des antidépresseurs

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10 JAMA. 2004;291: % des essais ont au moins 1 critère de jugement principal qui a été changé, omis ou rajouté. Les critères positifs sont plus souvent publiés que les critères négatifs (OR=2.4[ ]) Chan, JAMA, 2004

Discordance entre les critères de jugement enregistrés et publiés: 31% des essais Discordance en faveur des critères positifs (82.6%). 11 Mathieu, JAMA, 2009

L’exemple du Tamiflu 12 Tamiflu (oseltamivir) est un inhibiteur de la neuraminidase pour le traitement et la prévention des grippes A et B développé par Roche dans les années : pandémie H1N1 Constitution de stocks de Tamiflu par de nombreux pays

13 L’exemple du Tamiflu

Abstract: « Oseltamivir 150 mg daily prevented lower respiratory tract complications (OR 0.32, 95% CI 0.18 to 0.57). «

2009 UPDATE 15

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Interpretation des résultats des essais. SPIN Les données doivent parler d’elles-mêmes 1 Les scientifiques sont rarement neutres –Délai et niveau de publication –Utilisation du traitement en pratique –Future carrière Grande liberté lors de l’écriture de l’article –Biais de présentation et d’interprétation des résultats Fletcher, Med Law, Horton, BMJ, Yank V, BMJ, Jefferson T, BMJ, 2009 Kaptchuk T, BMJ, 2003

17 essais négatifs publiés dans le BMJ de (p value ) 4/17: Recommandation d’utilisation du traitement en pratique dans la section “what this study adds” 21

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23 Les « spin » Définition des “spin” –Présentation et interprétation des résultats par les auteurs de manière à convaincre le lecteur de l’effet bénéfique du traitement expérimental malgré des résultats non statistiquement significatifs

Prevalence of “spin” in the article 24 >40% of the reports had “spin” in at least 2 of the 3 sections of the main text N = 72

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Evaluation de l’effet bénéfique du traitement par le lecteur à partir de la lecture du résumé présenté avec et sans spin 26

Spin et communiqués de presse 27 Essai randomisé contrôlé Communication des résultats Article scientifiques/congrès Communiqués de presse Articles de presse

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Spin et Communiqués de presse 29 Eurekalert!database Press releases of RCTs N=70 Related published article N = 70 Identification des spin Lexix Nexis Related News N=41

Abstracts Press releases News Spin No Spin News

Distorsion des résultats de la recherche dans la presse 31 ACCORD-Lipid Trial Fenofibrate, when added to statin therapy, was not associated with improved cardiovascular outcomes among patients with diabetes mellitus NEWS 20% concluent que le fenofibrate est efficace Parmi les articles qui font des recommandations, 50% recommandent l’utilisation des fibrates. JAMA Intern Med. 2014

Spin dans les articles de presse 32 « PROSTATE cancer patient Bob McGregor is living proof that a new treatment regime for the disease is as good as gold » Spin dans les articles de presse identifiés sur Google Actualités N = 130 Spin dans le titre45% Spin dans le texte88%

L’exemple de l’étude DAPT Maladies coronaires –2030: 23.6 millions de décès par an dans le monde –80% des décès dans les pays en développement 33

L’exemple de l’étude DAPT La durée de traitement par une bithérapie d’antiagrégants plaquettaires après la mise en place d’un stent est controversée –Europe = 6 mois –Etat-Unis= 12 mois Etat-Unis: 700,000 stents /an L’étude DAPT qui compare une bithérapie pdt 12 mois vs 30 mois –9961 patients randomisés, 452 sites dans 11 pays

Study outcomesResults Stent Thrombosis (ST)Reduced0.4% vs.1.4%; HR: 0.29 [95% CI, 0.17 to 0.48]; p<0.001 MACCEReduced2.1% vs. 4.1%; HR: 0.71 [95% CI, 0.59 to 0.85] ; p<0.001 Moderate or severe bleeding Increased2.5% vs. 1.6%; HR: 1.61 [95% CI, 1.21 to 2.16], p=0.001 All-cause mortalityIncreased2.0% vs. 1.5%; HR: 1.36 [95% CI, 1.00 to 1.85]; p= Article conclusions: Significantly reduced the risks of ST and MACCE but was associated with an increased risk of bleeding.”

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Conclusion 39

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Biais de publication Sélection des critères de jugement selon le résultat Spin Présentation positive d’un résultat négatif Distorsion