URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF DU Infirmier TEC Le CRF : optimisation du recueil de données (création du CRF, remplissage, queries, les différents types de CRF…) Estelle MARCAULT 27/11/2015 URC PARIS NORD 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Définition d’un CRF CRF (Case Report Form) : Document, quel que soit son support, destiné à recueillir toutes les informations requises par le protocole concernant chaque personne qui se prête à la recherche biomédicale et devant être transmises au promoteur.(cf. BPC) Objectif : Obtenir des données utilisables pour répondre aux questions du protocole 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Optimisation du recueil des données Une bonne conception du CRF = une bonne compréhension par la personne qui collige les données un remplissage facile / instinctif 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Conception d’un CRF 1 cahier d’observation par patient inclus Le même cahier pour tous les patients, celui-ci doit être identifié par une date et un n° de version Rempli par l’investigateur ou son représentant autorisé 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Quelques règles d’élaboration (1) Le CRF doit être fidèle au protocole. Les critères d’inclusion et de non inclusion doivent : être identiques à ceux du protocole figurer au début du cahier d’observation Sur chaque page du CRF doivent figurer : l’identification du patient, le nom de l’étude et le nom ou numéro de la visite = le « bandeau » et le numéro de page. 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Quelques règles d’élaboration (2) Ni trop, ni trop peu : il faut se limiter aux informations nécessaires à l’analyse des résultats, Le recueil des données inutiles est délétère , il pénalise recueil et validation des données pertinentes  baisse de la qualité de l’essai Les critères de jugement primaires et secondaires doivent êtres clairement formulés Exemple : Si critère de jugement principal = nb de jours vivants sans antibiotique (sur 28j). Il faudra un récapitulatif à J28 des données suivantes : statut vital (vivant/décédé) prise d’antibiotique (OUI/NON) 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Quelques règles d’élaboration (3) Prévoir en fin de chaque visite la signature de l’investigateur ou prévoir une attestation à la fin du cahier à signer par l’investigateur pour valider les données recueillies. Une fiche de déclaration des EIG doit obligatoirement être présente dans le cahier d’observation Respecter l’ordre logique dans lequel les données sont obtenues au cours du suivi des personnes 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Quelques règles d’élaboration (4) Faire des modules (une zone dans laquelle on regroupe des informations relatives au même domaine) Éviter les abréviations, les répétitions, les questions négatives Pour les questions dichotomiques (oui/non) il faut parfois prévoir une 3ème case NA (non applicable) ou NSP (ne sait pas) exemple : (à éviter) Grossesse en cours :  oui  non 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Conseils d’élaboration d’un CRF (suite) Ne pas hésiter à mettre les définitions en regard des questions Mettre dans le CRF les échelles d’évaluation, les algorithmes et les aides mémoires Prévoir un intercalaire pour chaque visite et pour chaque partie : Traitement, Bilan de fin d’étude, EIG … Bien soigner la présentation 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Conseils d’élaboration d’un CRF (suite) Préférer une liste de réponses à « choisir » pour les demandes de précision avec une case « autre» Exemple : Causes locales infectieuses lors de la découverte de la thrombose 1 Oui 0 Non Si oui, Maladie inflammatoire 1 Oui 0 Non Abcès du foie 1 Oui 0 Non Pancréatite 1 Oui 0 Non Veinopathie portale oblitérante VPO 1 Oui 0 Non Hyperplasie nodulaire régénérative HNR 1 Oui 0 Non Sigmoidite 1 Oui 0 Non Appendicite 1 Oui 0 Non Autres 1 Oui 0 Non si oui, Préciser : ______________ 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Documents à insérer dans le CRF Les notices d’information et/ ou les consentements éclairés sont mis dans le CRF. Fiches des coordonnées patients. Carnet de RDV patients Les feuilles de route et étiquettes destinées aux plateaux techniques. Les échelles d’évaluation, les questionnaires patients … 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Format standard Page de présentation (promoteur, titre étude, référence du centre, code patient…) Coordonnées de l’investigateur coordonnateur, des ARCs et Chef de projet Instructions pour remplir le CRF Tableau récapitulatif des visites (calendrier) 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Format standard (Suite) Critères d’inclusion et de non inclusion Fax d’inclusion et/ou randomisation Critères démographiques : âge, sexe… Examen clinique : poids, taille, TA… Les antécédents de la maladie, les ATCD personnels (pathologies associées), les ATCD familiaux… Traitements associés 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Format standard (Suite) Évaluation de l’efficacité : données cliniques et para cliniques (examens biologiques, ECG …) Évaluation de la tolérance : données cliniques et para cliniques Événements indésirables et EI graves Bilan de fin d’étude 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Validation du CRF Le CRF doit être fait en collaboration avec l’investigateur et son équipe pour tout ce qui est données médicales et circuit du patient L’ARC doit s’assurer du respect règlementaire, (critères d’inclusion, non inclusion …) Le statisticien doit s’assurer que tous les éléments nécessaires pour répondre aux critères de jugement (principal et secondaire)sont bien présent dans le CRF, 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Les différents types de CRF Les + fréquents : CRF Papier CRF Électronique (eCRF) Autre possibilité : le Stylo numérique 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF CRF Papier CRF papier est à imprimer en dupliqué (un exemplaire promoteur et un exemplaire investigateur). Il peut être imprimé en 3 exemplaires selon les POS du promoteur (1 exemplaire supplémentaire pour la saisie) Les corrections se font directement sur le CRF par l’investigateur ou par la personne mandatée par l’investigateur (cf Formulaire de délégation de fonction). Chaque erreur doit être barrée d’un trait de manière à la laisser visible, corrigée, paraphée et datée. 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF CRF Papier Le CRF papier est vérifié, déliassé et récupéré par l’ARC au cours des visites de monitoring. La saisie des données est faite de manière groupée ou au fur et à mesure des visites. La fréquence des queries dépend donc de ce calendrier. Archivage sous forme papier : le cahier reste chez l’investigateur et les liasses sont archivées chez le promoteur. 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF e-CRF Logiciel en ligne Identification par login et un mot de passe. Possibilité de définir plusieurs profils (Profil investigateur, profil ARC, Profil datamanager) avec des droits d’accès différents Archivage papier, impression du CRF électronique ou archivage numérique : le CRF reste en ligne avec accès en lecture seule pour les centres des données des patients inclus dans leur centre. 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF CRF avec stylo numérique HAUT BAS DROITE GAUCHE Stylo numérique et papier tramé : trame Anoto Plusieurs millions de trames existantes. Les trames des pages des CRFs sont toutes différentes 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Les stylos numériques Le logiciel d’utilisation est installé sur l’ordinateur Saisie comme pour un CRF papier Enregistrement des données dans le stylo Transfert des données du stylo numérique vers la base de donnée mime l’utilisation des cahiers de recueil des données sur papier standard 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Stylo numérique : Règles particulières La correction se fait uniquement sur le papier tramé Cette correction est ensuite validée à l’écran Archivage papier 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Instruction pour remplir un CRF papier Remplissez les feuilles en utilisant un stylo bille noir pour une bonne lisibilité. Ecrire en lettres capitales I E I T I U I D I E I pour une meilleure lecture N’inscrivez qu’un caractère par case. Ex : 140 I _I 1 4I 0I I 1I 4I 0I À ne pas faire OK 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Instruction pour remplir un CRF papier Lorsque le résultat doit être reporté dans des cases ouvertes, remplir toutes les cases à partir de la droite. Ex : 30 I I 3I 0I I 0I 3I 0I À ne pas faire OK → Ne jamais laisser de case vide 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Instruction pour remplir un CRF papier Lorsque le résultat doit être reporté dans des cases fermées, cochez la case appropriée. Ex :  oui  non Chaque erreur doit être barrée d’un trait de manière à la laisser visible, corrigée, paraphée et datée. N’utilisez pas de correcteur. I 2I 6 I 29 ( NY le 28/09/2007) 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Instruction pour remplir un CRF papier ou électronique Quand une donnée est manquante, mettez : I I I soit NF pour un examen / bilan non fait I I I soit NA quand ce n’est pas applicable I I I soit DM pour une donnée non disponible Ou ND pour « not done », selon les recommandations du promoteur. → Ne jamais laisser de case vide, car pour chaque case vide il y aura une demande de correction de l’ARC ou une query émise par le data manager 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Instruction pour remplir un CRF papier ou électronique Attention à bien remplir sur toutes les pages le bandeau avec l’identifiant patient car il peut y avoir plusieurs patients avec le n° 12 celui du centre 1 identifiant 001-0012-XX et celui du centre 3 identifiant 003-0012-XY. En cas d’évènements indésirables, remplir les feuillets EI/EIG correspondants En cas d’arrêt prématuré, et à la fin de l’étude remplir la feuille « Bilan de fin d’étude et/ou arrêt prématuré », Il est très important pour les data-managers et les statisticiens d’avoir cette information, c’est primordial pour l’analyse. 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF La gestion des queries 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Définition des QUERIES Les «queries» sont des requêtes, des demandes d’information demandées par le Data Manager à l’ARC ou des demandes qui émanent directement de l’ARC. Un des rôles du data manager est de vérifier et de valider les données saisies. 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Différentes «queries» ARC : Il est responsable de la validité des données rapportées sur le CRF par rapport aux documents sources Il peut émettre des queries lorsqu’il s’aperçoit que des erreurs récurrentes sont faites sur les CRFs. 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Différentes «queries» Data Manager : Responsable des données recueillies Gestionnaire de la base de données Assure la qualité des données stockées  Il doit remettre au statisticien une base propre et de qualité 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Différentes «queries» Données manquantes Données incohérentes, contrôle des données saisies par un logiciel  Erreurs de retranscription, erreurs lors du transfert électronique (stylo numérique, palm), erreur de programmation (stylo numérique, CRF électronique), erreur d’interprétation (stylo numérique) Les demandes de corrections passent par l’ARC 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Comment répondre à une « query » L’ARC remplit le document de demande de corrections et : le fait remplir par l’investigateur lors de la visite de monitoring suivante l’envoie par courrier à l’investigateur avec AR et suit le délai de réponse demande la réponse par téléphone et demande une confirmation écrite à l’investigateur Dans tous les cas, les queries doivent être tracées sur papier 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Document type à remplir lors d’une demande de « query » 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Comment répondre à une « query » Ce document est fait en dupliqué ou tripliqué (ou photocopie), un exemplaire doit rester chez l’investigateur et l’autre ou les 2 autres doivent être remis au promoteur. 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Circuits des différentes « queries » Mise en place Suivi de l’essai Investigateur Validation des CRFs Queries Double saisie Data manager Queries Gel de la base Analyse statistique Clôture des centres 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Base de données La base de données doit être conforme au CRF Toutes les modifications apportées doivent être documentées (tracées) La base est gelée quand toutes les données ont été saisies et qu’il n’y a plus de queries Après le gel de la base, l’aveugle est levé si besoin et l’analyse statistique peut commencer 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF

Quelques notions importantes pour optimiser le recueil des données 38 Arrêt de traitement Arrêt de participation Retrait de consentement Inclusion à tort Erreur de randomisation PDV, arrêt prématuré…. 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Université Paris Descartes

URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Arrêt de traitement 39 Patient qui arrête prématurément de prendre le traitement de l’étude Les arrêts de traitement ne sont pas des sorties prématurées d’essai le protocole DOIT prévoir l’arrêt des traitements en cas de survenue d’événements indésirables. 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Université Paris Descartes

Arrêt de participation et exclusion 40 Sortie prématurée de l’essai : Patient inclus dans l’essai mais qui en est retiré pour une raison quelconque (retrait de NIFC, arrêt de participation, décision de l’investigateur, suivi impossible.…) Exclusion du patient : Patient inclus dans l’essai car il répondait à tous les critères d’éligibilité à l’inclusion mais qui dans un second temps présente au moins un critère d’exclusion pas de poursuite de l’essai, pas de randomisation (si applicable) ne fait pas partie de l’analyse stat utilisé dans la description de la population 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Université Paris Descartes

URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Inclus à tort 41 Inclus à tort : Patient inclus dans l’essai alors qu’il ne présentait pas tous les critères d’inclusion ou qu’il présentait au moins un critère de non inclusion 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Université Paris Descartes

URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Ecarts au protocole 42 Perdu de vue (au sens premier, patient dont le devenir est inconnu et pour lequel le critère de jugement est indisponible) Erreur de randomisation : allocation définitive différente de celle allouée lors de la randomisation patient reste dans son bras de randomisation poursuite de l’essai analyse ITT 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Université Paris Descartes

Suivi des patients Arrêt de traitement Poursuite du suivi du patient 43 Arrêt de traitement Poursuite du suivi du patient TOUTES les données du suivi sont utilisables dans l’analyse Applicable pour : Les arrêts de traitement Les erreurs de randomisation Les inclus à tort (selon cas, notion de sécurité du patient) Décision de l’investigateur (selon le motif) 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Université Paris Descartes

Arrêt du suivi Arrêt de participation 44 Arrêt de participation avec accord du patient, possibilité de récupérer certaines données importantes (statut vital…) Données utilisables Données utilisables avec accord Applicable pour : Arrêt de participation Suivi impossible Décès du patient Les inclus à tort (selon cas) Décision de l’investigateur (selon le motif) 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Université Paris Descartes

Données NON utilisables Ecarts au protocole 45 Retrait de consentement Il faut noter le refus d’utilisation des données du patient Données NON utilisables 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Université Paris Descartes

URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Notions – rappels 46 La date d’inclusion = date d’obtention de l’accord du patient (NIFC, ou non opposition) Date toujours antérieure (ou le même jour) à la date de randomisation / tout acte spécifique à la recherche si le même jour : prévoir, pour les nouveaux projets, la notion d’heure pour distinguer les 2 moments La fin de la recherche = fin du suivi du dernier patient = fin de l’assurance (si applicable) 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Université Paris Descartes

Merci de votre attention Des questions ? 47 Merci de votre attention 27/11/2015 URC PARIS NORD_DU IRC et TEC_cours CRF Université Paris Descartes