Régulation physiologique de la réponse immunitaire Novembre 2014 Patricia Amé-Thomas

Plan Homéostasie Cellules régulatrices ou suppressives Vieillissement

Homéostasie Nombre lymphocytes matures T et B circulants constant Production médullaire et/ou thymique versus Survie / mort cellulaire Production Mort

Cytokines importantes pour l’homéostasie FRC T mémoire BAFF B mémoire B mémoire FDC B T4 IDC IDC CC Centrocytes Centroblastes CB IL-7 Plasmocyte immature Organes lymphoïdes secondaires CXCL12 Plasmocyte Moelle osseuse

Homéostasie Lymphocytes T Lymphocytes B FRC et IL7 FDC et BAFF IL7 = facteur de survie limitant pour les LT naïfs et mémoires Compétition au sein des OLS Lymphocytes B FDC et BAFF Facteur de survie B Cellules stromales médullaires et CXCL12 Facteur de survie capable de contrôler la niche plasmocytaire

Plan Homéostasie Cellules régulatrices ou suppressives Vieillissement

Cellules régulatrices ou suppressives Treg Thymiques Production lors sélection négative thymique Reconnaissance autoAg Induits Production Ag dépendante à partir de T activés Cellules myéloïdes suppressives Autres populations B régulateurs

Sélection thymique Sélection négative – Tolérance centrale Zone médullaire Délétion clonale, production Treg Ag exclusivement exprimé par les mTEC vont être présentés de façon concomitante par les mTEC et les DC.

Migration des Treg naturels CXCL9 – CXCL10 CCL22 CXCL13 CCL22 CCL25

Cellules régulatrices ou suppressives Treg Thymiques Production lors sélection négative thymique Reconnaissance autoAg Induits Production Ag dépendante à partir de T activés Cellules myéloïdes suppressives Autres populations B régulateurs

Mécanismes d’action communs 4 modes d’action principaux de régulation Suppression par les cytokines inhibitrices IL10 et TGF-b Inhibition polarisation Th1 et Th2 Inhibition synthèse de cytokines pro-inflammatoires Suppression par cytolyse des effecteurs Perforine, granzymes A et B

Mécanismes d’action communs 4 modes d’action principaux de régulation Suppression par perturbations métaboliques Déplétion en acides aminés essentiels Arginine : Arginase, NOS Tryptophane : IDO Production métabolites toxiques Déplétion en IL2 Suppression par action sur les DC Diminution de la maturation DC Diminution de l’activation T par les DC : Diminution expression CD80/CD86 Interaction CTLA-4 / CD80-CD86 => IDO

DC mature LYMPHOCYTE T4 IDO signal 1 CMH II Activation CD40 Inhibition Molécules d’adhérence LYMPHOCYTE T4 DC-SIGN ICAM-3 signal 1 CMH II TCR/CD3 Activation CD4 CD40 CD40L CD86 CD80 CTLA-4 Inhibition IDO

TCD4 TCD8 DCm Migration Maturation Migration gdT NK B CTL NKT GANGLION DRAINANT Présentation de peptides dans le CMH de classe II DCm TCD4 Présentation de peptides dans le CMH de classe I Activation réciproque IL-4 IL-12 TCD8 Migration Maturation Th2 TFH IL-4 IL-10 IL-21 IL-4 Th1 Migration Migration Migration IL-5 IL-9 gdT IFN-g TNF NK LYMPHE B CTL NKT PNE Mastocytes Macrophages Importance de l’immunité innée Corps apoptotiques Ag soluble AutoAg ou non soi DCi Capture de l’Ag Contexte de danger PNN

Plan Homéostasie Cellules régulatrices ou suppressives Vieillissement

Le vieillissement du système immunitaire Au cours du vieillissement… Infections, réactivation virale MAI Cancer Réponse vaccinale Signes d’immunosenescence

Le vieillissement du système immunitaire Différenciation des effecteurs – OL primaires capacités réplicatives et de différenciation des CSH nombre pro-B et de la maturation vers pre-B prolifération pre-B Involution thymique nombre de cellules T naïves produites

Le vieillissement du système immunitaire

Le vieillissement du système immunitaire Différenciation des effecteurs – OL primaires capacités réplicatives et de différenciation des CSH nombre pro-B et de la maturation vers pre-B prolifération pre-B Involution thymique nombre de cellules T naïves produites

Le vieillissement du système immunitaire Effecteurs immunité innée NK : capacité proliférative à l’IL2 production des chimiokines et IFN-g Phagocytes : Neutrophiles Monocytes / macrophages Nombre Stable Chimiotactisme Diminué Phagocytose Diminution modérée Diminuée Synthèse dérivés oxygénés Activité bactéricide

Le vieillissement du système immunitaire Effecteurs immunité innée Cellules dendritiques : Anomalies de migration IL12 (cDC) et IFN-a (pDC)

Le vieillissement du système immunitaire Effecteurs immunité adaptative T CD4 T CD8 B Nombre cellules naïves Diminué Nombre cellules totales Stable < 70 ans Diminué > 70 ans Diversité du répertoire Diminuée Fonctionnalité cellules naïves Diminution activation, synthèse IL2, prolifération Diminution prolifération Diminution chimiotactisme Fonctionnalité cellules mémoires Diminution prolifération, synthèse cytokines Diminution prolifération, synthèse IFNg Expansion oligoclonale Diminution switch (+ d’IgM) Baisse du titre et de l’affinité des Ac Diminution réponses vaccinales

Le vieillissement du système immunitaire Perturbations du système immunitaire Quantitatives surtout après 70 ans balance production / homéostasie – prolifération perturbée Qualitatives Perturbations fonctionnelles modification de la balance cellules naïves et mémoires

Le vieillissement du système immunitaire