Topo physiopathologique, DES octobre 2012 Acteurs et fonctions immunologiques du foie Principales cibles thérapeutiques en donnant quelques exemples (HAI et ou Virus) Topo physiopathologique, DES octobre 2012

Plan Acteurs et fonctions immunologiques du foie Hépatite auto-immune Organisation d’un lobule hépatique Réponse immunitaire innée Réponse immunitaire adapté Tolérance immunitaire hépatique Hépatite auto-immune physiopathologie Thérapeutique Hépatite B Physiopathologie

Espace porte CB AH VCL VP Hépatocyte Cellules endothéliales Sinusoïde hépatique VCL Cellule de Kupffer VP Le lobule hépatique est l’unité fonctionnelle du foie. Composé d’hépatocytes entre lesquelles se trouve les capillaires sinusoïdes. La circulation se fait de l’espace porte avec la veine porte et l’artère hépatique veine la veine centro-lobulaire. Les capillaires sinusoïdes sont formés par des cellules fenestrées (cellules endothéliales des sinusoïdes hépatiques : CESH); ca permet de aux grosses molécules d’entrer en contact direct avec les hépatocytes dans l’espace de Disse. Les Ag (alimentaires ou provenant de la flore intestinale ou des micro-organismes pathogènes) arrivent de la veine porte vers les sinusoïdes hépatiques. Les cellules de l’immunité sont présentes dans les sinusoïdes hépatiques afin de neutraliser ces Ag. Les différentes cellules du SI sont : CK ( cellules kupffer) LT, LB, LNK, LNKT dans les sinusoïdes hépatiques Cellules étoilées ds l’espace de Disse Cellules endothéliales des sinusoïdes hépatiques Espace de disse Ag alimentaires Ag de la flore intestinale Micro-organismes pathogènes

Réponse immunitaire innée, acteurs Complément Sécrétés Récepteurs PRR : pattern recognition receptor Cellulaires (PRR cellulaire) Membranaire Cellules de kupffer Intracytoplasmique Cellules endothéliales des SH LNK Lymphocytes LNKT

Voie du complément et des PRR sécrétés PRR (pattern recognition receptor) Reconnaissent des motifs moléculaires très conservés des pathogènes : PAMPs PRR = PGLYP2 Voie du complément PRR = LBP 3 grandes fonction du complément : opsonisation des Ag et présentation au cellules du SI adaptatif. Chimiotaxie des autres cellules et lyse direct de l’Ag Les PRR( pattern recognation receptor) reconnaissent les pathogènes à travers des motifs moléculaires très conservés appelé PAMP (pathogen associated molecular pattern). Les PRR ont chacun leur mécanisme d’action envers les Ag 2 exemples de PRR sécrétés : lipid binding protein (LBP) et la molécule PGLYP2 (protéine de reconnaissance des peptidoglycanes qui est un PAMP des BGN) Liver an organ with predominant innate immunity. Hepatology 2008

PRR cellulaires membranaires et intra-cytoplasmiques BGN, BGP TLR sont des PRR cellulaires membranaires et les NOD sont les PRR cellulaires intracytoplasmiques. Les PRR les plus importants dans le foie sont TLR4 et les NOD. Différentes cellules du SI vont exprimer des TLR, et les citer. Les 2 molécules exprimant les PRR NOD sont les CESH et les hépatocytes. Puis faut parler du tableau : chaque TLR et NOD reconnaissent un PAMP (un ligand ayant des motifs moléculaires très conservés) des différents pathogènes. Puis parler du mécanisme d’action de ses PRR cellulaires : la fixation des bactéries avec leur récepteurs (cytoplasmiques ou membranaire) entraine l’activation des voies de signalisation ayant comme conséquence la production de cytokines Production de cytokines pro-inflammatoires Toll-like receptor signalling in the liver. Gastroenterology 2006

Cellules de Kupffer, CESH et lymphocytes NK, NKT Cellules de Kupffer se trouvent dans CS ou espace de Disse LNK, LNKT se trouvent dans CS ou dans le parenchyme hépatique La fixation des Ag au CK ou CESH entraine soit la formation d’endosomes puis permet la présentation antigénique, soit la production de cytokine (par des voies de signalisation intra-cellulaire) Même genre pour LNK/LNKT

Réponse immunitaire adaptée Infiltration des LT, LB et des cytokines dans le parenchyme hépatique Les cellules de l’encadrés roude peuvent être des CPAg Fixation des peptides antigéniques au LT ho qui se différenciera vers les voie Th17, Th1, Th2 et T reg en fonction des interleukines sécrétés. Dire les différentes voies Les LT reg permettent de contrôler les différentes cytokines sécrétés afin d’obtenir une homéostasie immunitaire

Tolérance immunitaire dans le foie : mécanisme immunitaire essentiel Foie : organe constamment exposé au antigènes immunitaires et infectieux de la flore intestinal Mécanismes de tolérance immunitaire (sinon le foie serait dans un état inflammatoire perpétuel) En maintenant sa capacité à élaborer une réponse immunitaire efficace en cas d’infection Rôle dans la tolérance immunitaire: Molécule PD-L1/PD-L2 : Délivre un signal inhibiteur dans la synapse immunologique Au niveau des cellules présentatrices de l’antigène (CPAg) Rôle de l’IL10 cytokine immunosuppressive Cytokine dominante du foie Immune tolerance : what is unique a bout the liver . Journal of auto-immunity The function of programmed cell death 1 and its ligands in regulating auto-immunity and infection. Nat immunology 2007

Tolérance immunitaire dans le foie Cellule étoilée : pas une cellule du SI ms peut agir comme tel Hépatocyte : pas une cellule du SI ms peut agir comme tel Hépatocytes Rôle essentiel du LPS du BGN et de son TL4 dans la tolérance immunitaire Activation des CESH après la fixation de l’Ag bactérien (notamment le LPS : lipopolyssacharide du BGN), puis : Production de IL10 Activation des LTCD4 qui produira de IL10 Acitvation du LT CD8 ms faible toxicité à cause de la molécule inhibitrice PD-L1 Séquestration des LTCD8 L’activation des cellules étoilées conduit à l’apoptose des LTCD4 ou à sa transforamtion en LT reg si TGFb est sécrété L’activation des hépatocytes conduita à une activation insuffisante des LT, notamment du à un manque de survie par IL2 pour LTCD8 en l’absence d’inflammation e Endotoxin down regulates T-cell activation by antigen-presenting liver sinusoidal endothelial cells. Journal of immunology 1999 In vivo immune modulatory activity of hepatic stellate cells in mice. Hepatology 2006

Tolérance immunitaire dans la foie Inhibition de l’activation des LT PD L1 Liaison Fas-Fas L LT activé LT CD8 activé Cellule dendritique Relargage initial de cytokines pro-inflammatoires (IL1- IL6, TNFα Production de TNFα Puis production de IL10 L’activation de la cellule de kupffer conduira à : Liaison CK et LTCD8 activé par la liaison Fas-FasL qui entrainera la production de TNFa qui conduira à l’apoptose des LTCD8 (rôle de la liaision fas-fasL ds ce mécanisme) Relargage de cytokines pro-inflammatoire qui permettra l’infiltration des PN et l’apoptose des cellules. ms il y a dans les sinusoïdes hépatiques la stimulation continue des CK par les Ag continuellement présents et donc il en résulte une sécrétion continue de faible taux de TNFa  résistance à l’apoptose Après relargage de cytokines pro-inflammatoires, il y a une production de IL10 - Inhibition de l’activation des LT par les cellules dendritiques du fait de la molécule PD-L1 Apoptose LT Inhibition des cytokines pro-inflamm. LT CD8 activé Infiltrat de PN Apoptose Sécrétion faible taux de TNFα Stimulation continue par des endotoxines bactériennes Résistance à l’apoptose Human kupffer cells secrete IL10 in response to LPS challenge. Journal of hepatology 1995

Hépatite auto-immune

Hépatite auto-immune, physiopathologie Peptide antigénique CPAg Ds l’HAI, utilisation excessive de la voie Th17 avec production importante de cytokines pro-inflammatoire Production importante d’anticorps contre les protéines des hépatocytes (Ac anti SMA ds HAItype 1, et anti LKM1 ds HAI type 2) Défaut des LT régulateurs  Il n’y a donc plus de régulation des autres cytokines  disparition de l’homéostasie immunitaire Le tout aboutit à une destruction des hépatocytes Ac anti SMA ds HAI type 1 Ac anti LKM1 ds HAI type 2 Auto-immune hepatitis : new paradigms in the pathogenis, diagnoisis and management. Hepatology international 2010

HAI et thérapeutique Blocage de la production de cytokines pro-inflammatoires Apoptose des LT Corticoïdes Blocage de la prolifération cellulaire Induction de la synthèse de cytokines anti-inflammatoires

HAI et thérapeutique Cellules cibles des corticoïdes : macrophages et cellules dendritiques PN et mastocytes lymphocyte T et B Fibroblastes et cellules épithéliales cellules endothéliales Agissent en contrôlant leur maturation, en régulant leur activation, en modulant leur capacité de synthèse (cytokines), en gérant leur survie et leur migration

HAI et thérapeutique Apoptose des LT et inhibition de la multiplication des LT activés Réduction de la production IL2 Azathioprine Diminution de la production des Ac Inhibition de la multiplication des LB activés

Hépatite B

Hépatite B aigue, physiopathologie Le VHB va infecté les hépatocytes et déclencher la réponse immunitaire qui doit être importante lors de l’infection pour permettre la guérison Cette réponse inflammatoire entraîne la destruction des hépatocytes par les LTCD8 cytotoxiques et par les LNK, LNKT ainsi que l’inhibition de la réplication virale par l’IFN Pathogenis of hepatitis B virus infection. Pathology biology 2009

Hépatite B chronique, physiopathologie Production retardée de LTCD4 LTCD4 et LTCD8 peu actif AgHBe supprime la réponse immunitaire des LT Une hépatite aigue devient une hépatite chronique quand il y a : - Une production initiale retardée des LTCD4 La production de LTCD4/LTCD8 peu actif La présence de l’Ag HbBe supprime la réponse immunitaire des LT  Conduit à l’infection progressive des hépatocytes et la lyse hépatocytaire chronique (par ces cellules immunitaires qui n’agissent pas de manière suffisamment efficace pour contrôler la maladie) Multiplication virale avec infection des hépatocytes Lyse hépatocytaire chronique Pathogenis of hepatitis B virus infection. Pathology biology 2009

Hépatite B et thérapeutique Traitements anti-viraux : lamivudine, Adefovir, Entécavir Interféron alpha : Action anti-proliférative Action immuno-modulatrice

Hépatite B et thérapeutique IFNα Activité anti-proliférative Activité immuno-modulatrice Fixation à des récepteurs mb spécifiques à la surface des cellules infectées Stimulation de l’expression des molécules CMH1 à la surf des cellules infectées  meilleure reconnaissance par le SI et facilité leur destruction Activation des enzymes intracellulaires  cellules + résistantes aux infections virales Favorise la maturation des LT cytotoxique et active les lymphocytes NK Activation d’une protéine kinase : arrêt de l’assemblage des ribosomes nécessaires à la multiplication virales

Conclusion Foie : - Exposition continuelle à des Ag (alimentaires ou de la flore intestinale) - Développer des mécanismes immunitaire complexes . Réponse efficace contre les agresseurs pathogènes . Tolérance immunitaire contre les antigènes non pathogènes - Défaillance de ce système immunitaire conduit à des hépatites auto-immunes ou à l’infection par des virus hépatotoxiques