La trithérapie IFN peg-RBV-IP est- elle justifiée pour l’ensemble des patients VHC+ de génotype 1? Contre: Rouen

Plan: Introduction 1) La bithérapie un traitement très efficace dans certains sous groupes de patients 2) Problématique des effets indésirables 3) Problème des résistances virales conclusion

Absurdité: Évidemment pas d’indication chez les patients ayant une infection aiguë… 25% de guérison spontanée

Bithérapie interféron pégylé- ribavirine, ttt de référence? Ttt de référence jusqu’à très récemment! SVR dans environ 40% des génotype 1 –J. G. McHutchison et al, NEJM 2009; 361: Dans l’étude EXTEND, SVR: –75% dans le bras T12PR –69% dans le bras T8PR –Versus 44% dans le groupe contrôle –P< 0,0001

AMM Boceprevir = victrelis® Telaprevir= incivo® : Ttt de l’hépatite C chronique due au virus VHC de type 1, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, chez le patient adulte atteint de maladie hépatique compensée, non préalablement traité ou en échec à un précédent ttt AMM> ATU –Patients naïfs, non répondeurs

1) La bithérapie un traitement très efficace dans certains sous groupes de patients:

Importance de la RVR avec la bithérapie: 24% RVR dans la population Influence directe de la RVR sur la RVS Jensen et al, hepatology 2006;43: RVRSVR Oui89% Non19%

Impact du polymorphisme de l’IL28B Polymorphisme nucléotidique situés sur le chromosome 19 en amont du gène de l’interleukine 28 B –Fortement associé à la RVS (autant que le génotype viral) Chez caucasiens, sans fibrose sévère, taux de RVS: Polymorphisme CC de l’IL28B: 69% de RVS Combinaison IL28B + RVR ▬►>90% de RVS A. J. Thompson et al, gastroenterology 2010; 139: Interêt de la détermination du génotype de l’IL28B chez les patients naïfs de génotype 1 ayant une fibrose non sévère CCTTCT 86%36%43%

Facteurs prédictifs de bonne réponse à la bithérapie: Faible charge virale, sexe féminin, faible degré de fibrose, américains caucasiens (52%), poids plus faible, dose de ttt plus importante, absence de diabète et d’HTA -Conjeevaram et al gastroenterology 2006; 131: Age< 40 ans, CV ui/mL, Absence de cirrhose sévère, Absence d’insulinorésistance –Mc Hutchison JG NEJM 2009; 361:580-93

2) Problématique des effets indésirables:

La trithérapie permet dans certains cas une réduction du temps de ttt: Patients naïfs Si ARN indétectable à S8 permet une réduction de 5 mois de ttt S4 bithérapie ARN VHC indétectable à S8= Trithérapie jusqu’à S28 ARN VHC détéctable à S8= Trithérapie jusqu’à S48

Oui, mais à quel prix?! Boceprevir chez patients naïfs= étude SPRINT2 Asthénie, céphalées, nausées Dysgueusie x2 Anémie: 49% vs 29% Recours EPO: 43 vs 24% Anémie nécessitant réduction de dose: 21 vs 13% Poordad et al, NEJM 2011, 364; 13: Telaprevir chez patients déjà traités= étude EXTEND Asthénie, prurit, rash, nausée, syndrome grippal, anémie, diarrhée + d’EI de grade 3: 37% vs 22% + EI sévères: 12% vs 5% +d’EI nécessitant l’arrêt du ttt: 13% vs 3% Zeuzem et al, NEJM 2011, 364;25: Au total: + 20% anémie en plus, 54% de manifestations cutanées (dermatite eczématiforme) Et aussi 11 cas de DRESS et 3 de SJS imposant l’arrêt du ttt

3) Problème des résistances virales:

Prudence chez les sous groupes à risque de développer des résistances: Sélection de mutants résistants: –Mutation d’acides aminées altérant la cible du médicament –Partie mineure de la population préexistante, très minoritaire chez les patients naïfs –Favorisée par la monothérapie –Croissance exponentielle en cas de réponse insuffisante à l’IFN ou la ribavirine –Impact inconnu à long terme, résistance croisée avec les nouveaux ttt? –Les tests de détection actuels sont insuffisants Structure du génotype 1b NS3 protéase+ cofacteur NS4A (modification du site catalytique de l’enzyme) Binder et al, antiviral research, 2011; 91:102-11

Non réponse à la bithérapie= risque de résistance: Représentation schématique de la dynamique de la charge virale au cours du temps, lorsque la bithérapie est inefficace= équivalent à une monothérapie par IP Pawlotsky et al Hepatology : Inhibiteur de protéase seul IP + bithérapie peu ou inefficace

Non observance= risque de résistance: Interferon pégylé 180 μg/sem, en une injection Ribavirine PO mg/j Respect des doses>80% est associé à la RVS –Hutchiston, gastroenterology 2002; 123: Telaprevir PO 750mg= 2cp/ 8 heures à heures fixes+++ Boceprevir PO 800mg=4cp/ 8 heures à heures fixes+++ Une diminution des doses entraine un risque de résistance et un échec thérapeutique Respect de la durée du ttt>80% influence RVS –Gordon SC, Hepatol 2011;54:S173 ▲IMPORTANCE DE L’EDUCATION THERAPEUTIQUE▲ Importance de la discussion avec le patient des contraintes qu’il est capable d’accepter pour guérir d’une maladie dont il n’a pas forcément de conséquences actuelles. Le choix final revient au patient!

Recommandations d’experts: ▲Recommandations AFEF▲ Chez les patients naïfs, génotype 1, avec facteurs prédictifs de bonne réponse au ttt, génotype cc, fibrose <3, on obtient 80 % de RVS avec la bithérapie →bithérapie en 1ère intention À poursuivre d’autant plus qu’on obtient une RVR

Synthèse: Sélectionner les sous groupes de patients pouvant bénéficier de la bithérapie pour une efficacité identique à la trithérapie Rester vigilant aux effets indésirables qui sont fréquents et peuvent être sévères Eviter au possible la survenue des résistances virales dont l’impact à long terme est mal connu

Et c’est pour toutes ces raisons Que nous à Rouen on reste très old school Et qu’ on est contre la trithérapie chez tous les patients ayant un VHC+ génotype 1