Démences, pathologie et concepts physiopathologiques Jean Michaud, MD 6 janvier 2016

Objectifs 5324 Connaître le rôle du mauvais repliement de protéines dans l’apparition de nombreuses maladies dégénératives du système nerveux. 5325 Reconnaître les signes cardinaux pathologiques et histopathologiques fondamentaux des démences neurodégénératives communes. 5326 Décrire certaines des nouvelles notions de physiopathologie qui nous permettent de comprendre les causes moléculaires de la dégénérescence du système nerveux.

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Agrégation des protéines : voie commune finale menant à la neurodégénérescence

MP, DCL, AMS Synucléinopathies DFT, M de Pick, DCB, PSP Tauopathies Troubles de la répétition de la séquence CAG - (MH) Polyglutaminéopathies Protéinopathies TDP43 DFT SLA

Abréviations MA: Maladie d’Alzheimer PPA: Protéine précurseur de l’amyloide MP: Maladie de Parkinson DCL: Démence à corps de Lewy AMS: Atrophie multisystémique DFT: Démence fronto-temporale DLFD: Démence lobaire fronto-temporale DCB: Dégénérescence cortico-basale PSP: Paralysie supranucléaire progressive MH: Maladie de Huntington SLA: Sclérose latérale amyotrophique TDP-43: Trans-active response element DNA binding protein-43

Cas 1 Femme de 78 ans Perte de mémoire progressive et régulière au cours des 15 dernières années Incapacité d’exécuter des activités de la vie quotidienne au cours des 10 dernières années Errance régulière, comportement inapproprié Placement en établissement, éventuellement Morte d’une pneumonie

Pathologie macroscopique Normal MA Atrophie marquée du cortex cérébral dans la MA (à droite) comparée avec un cerveau normal. Notez que le tronc cérébral et le cervelet sont Respectés.

Coupe coronale du cerveau d’un patient porteur d’une MA montrant une atrophie corticale, une perte de la substance blanche et une hydrocéphalie ‘ex vacuo’

Coupe coronale du cerveau d’un patient porteur d’une MA montrant une atrophie corticale, une perte de la substance blanche, une hydrocéphalie ‘ex vacuo’ et une atrophie des hippocampes.

Maladie d’Alzheimer: plaques neuritiques dans le cortex cérébral Coloration à l’argent Bielchowski

Dégénérescence neurofibrillaire (tangle) dans un neurone pyramidal de l’hippocampe ( flèche: Bielchowski).

Plaques corticales colorées avec la β-amyloide, à gauche; dégénérescence neurofibrillaire et treillis (thread) (dans le neuropile) avec la protéine tau, à droite.

De: Ellison D., Love S., Chimelli L., Harding B., Lowe., Roberts G., Vinters H. (Eds.) Neuropathology. A Reference Text of CNS Pathology. Mosby. 1998

La dégénérescence neurofibrillaire, en microscopie électronique se présente comme des filaments en paires hélicoïdales

Braak B. (1991). Neuropathologic staging of Alzheimer related changes Braak B. (1991). Neuropathologic staging of Alzheimer related changes. Acta Neuropathologica; 82:239-259

Maladie d’Alzheimer : une protéinopathie touchant le cerveau

Précurseur de la protéine amyloïde (APP) Bêta-amyloïde

Bêta-amyloïde : la bonne protéine Alpha-sécrétase

Bêta-amyloïde : la mauvaise protéine Bêta-sécrétase Gamma-sécrétase

Qu’est-ce qui cause la maladie d’Alzheimer?

De: www.web-books.com

Preuves en faveur de l’hypothèse amyloïde

Autres preuves en faveur de l’hypothèse amyloïde - Ma mère a eu la maladie d’Alzheimer : est-ce que je vais l’avoir aussi? Il existe deux formes de maladie d’Alzheimer 1) familiale (<10 %) 2) sporadique (>90 %)

Forme familiale ou héréditaire de la maladie d’Alzheimer Tend à se produire avant l’âge de 65 ans 100 % de pénétrance <10 % des cas Mutations des gènes APP préséniline 1 préséniline 2

Cas 2 Femme de 64 ans atteinte de troubles progressifs de la mémoire. Un an après l’apparition de la maladie, développe un tremblement asymétrique, une légère rigidité, une bradykinésie ainsi qu’une posture voûtée accompagnée d’une démarche avec les jambes très écartées. Chutes fréquentes. La famille de la patiente signale de grandes variations de mémoire d’une journée à l’autre, d’une semaine à l’autre. Hallucinations visuelles récurrentes. Patiente incapable d’exécuter des activités de la vie quotidienne et est placée dans un établissement. Décès à l’hôpital, d’une pneumonie.

Corps de Lewy cortical dans le cytoplasme d’un neurone du cortex (flèche, hématoxyline éosine).

Corps de Lewy corticaux colorés avec l’α-synucléine.

Démence à corps de Lewy De: Ellison D., Love S., Chimelli L., Harding B., Lowe., Roberts G., Vinters H. (Eds.) Neuropathology. A Reference Text of CNS Pathology. Mosby. 1998

Cas 3 Femme de 70 ans avec des antécédents d’hypertension artérielle et de maladie coronarienne. A de plus en plus de problèmes de mémoire et de raisonnement cognitif depuis 10 ans. Épisodes de cécité monoculaire transitoire ou de vertige, ou encore d’aphémie (perte de la parole). Famille signale que les fonctions cognitives ne se sont pas détériorées de façon régulière et progressive, mais plutôt par étapes.

Démyélinisation et dégénérescence de la substance blanche dans une ‘encéphalopathie de Binswanger’

Démyélinisation et dégénérescence de la substance blanche dans une ‘encéphalopathie de Binswanger’

Cas 4 Homme de 56 ans présentant une perturbation progressive du comportement et des fonctions exécutives. A commencé par manifester un comportement bizarre et sexuellement inapproprié au travail. Un jour, a été aperçu en train d’essayer de remplir son agrafeuse avec des élastiques. Hyperoralité; à la maison, il se remplissait la bouche avec tout ce qu’il pouvait trouver. Sa femme signale qu’il est devenu violent à la maison et qu’elle a trouvé une grosse quantité de bonbons et de légumes pourris dans son porte-documents (amassement). Mémoire relativement préservée aux tests formels. Patient a été trouvé mort à la maison. Une autopsie effectuée par les services médico-légaux a révélé que la cause du décès était l’étouffement provoqué par l’emballage de bonbons.

Macroscopie de la dégénérescence fronto-temporale: Maladie de Pick. Notez l’atrophie frontale très bien délimitée

Neurone gonflé, cellule de Pick, dans la maladie de Pick

Corps de Pick cytoplasmiques (flèches) dans la maladie de Pick Hématoxyline et éosine.

Corps de Pick dans le gyrus denté colorés pour la protéine tau.

Corps de Pick colorés avec une coloration à l ’argent de Bielschowsky.

Inclusions positives pour le TDP-43 dans la DLFT-TDP. Notez la perte de coloration diffuse des noyaux dans les neurones avec une inclusions

Livres de base recommandés Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 8th edition Vinay Kumar, Nelso Fausto & Abul Abbas.  Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2010  Rubin’s Pathology: Clinicopathologic Foundations of Medicine, 5th edition Raphael Rubin, David Strayer & Emanuel Rubin (eds). Philadelphia:  Lippincott Williams & Wilkins, c. 2008