Atelier pratique Tocilizumab Certificat de Biothérapies 16 Juin 2012 Dr Hanan RKAIN SERVICE DE RHUMATOLOGIE, HOPITAL EL AYACHI, Pr N. HAJJAJ-HASSOUNI

QUELLE EST LA NATURE DE TCZ?

PR/ TRAITEMENTS KLARESKOG L, Lancet 2009; 373: 659 – 672.

1. Le Tocilizumab est un anticorps: Murin Humanisé Chimérique

ANTICORPS MONOCLONAUX UTILISÉS EN THÉRAPEUTIQUE

STRUCTURE MRA (Monoclonal IL6 R Antagonist) IgG1 humanisée Liaison au récepteur soluble et membranaire de l’IL6 Chaine lourde Chaine légère CDR région

TOCIZILUMAB/ MÉCANISME D’ACTION

QUELLES SONT LES INDICATIONS DE TCZ?

Indications Polyarthrite rhumatoïde Spondylarthrite ankylosante Arthrite idiopathique juvénile Sarcoïdose Maladie d’horton Syndrome de gougerot sjogren

Indications Polyarthrite rhumatoïde Spondylarthrite ankylosante Arthrite idiopathique juvénile Sarcoïdose Maladie d’horton Syndrome de gougerot sjogren

Indications AMM Européenne, Japon AMM au Japon PR Arthrite juvénile idiopathique forme polyarticulaire et systémique AMM au Japon Maladie de Still de l’adulte Maladie de Castleman.

Le TCZ doit être associé à un DMARD et ne peut pas être utilisé en monothérapie Oui Non

2 Indications de TCZ/ PR PR active, modérée à sévère : En association au méthotrexate (MTX) chez les adultes qui ont eu soit une réponse inadéquate, soit une intolérance à au moins un traitement de fond (classique ou anti-TNF) ; En monothérapie, en cas d’intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du MTX est inadaptée.

2 Indications de TCZ/AIJ PR active, modérée à sévère : En association au méthotrexate (MTX) chez les adultes qui ont eu soit une réponse inadéquate, soit une intolérance à au moins un traitement de fond (classique ou anti-TNF) ; En monothérapie, en cas d’intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du MTX est inadaptée.

Indications OU OU PR, adulte 1- Association ACTEMRA*/ ROACTEMRA*+ MTX Réponse inadéquate Intolérance OU 1 ou plusieurs traitements de fond classique antiTNF alpha OU 2- ACTEMRA*/ ROACTEMRA* en monothérapie en cas d’intolérance ou de poursuite inappropriée du MTX RoACTEMRA® EU Commission Approval. Accessed January 2009. http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/register/ RoACTEMRA® (tocilizumab) Summary of Production Characteristics. Roche Registration Limited. January 2009. 15

ET LE COUT DU TCZ?

COUT ANNUEL Le coût annuel du TCZ dépasse celui des anti-TNFα Oui non

Les biothérapies commercialisées au Maroc

QUEL BILAN INITIAL?

Check up initial L’IDR est obligatoire Oui non

Bilan pré-thérapeutique initial check list Chercher systématiquement: Contre-indications au TCZ; Situations à risque ( précaution d’emploi).

Contre-indications Allergie au produit; Infection active sévère; Néo< 5ans; Maladie cardiovx sévère non contrôlée.

Tuberculose Interrogatoire, examen clinque; IDR+ BK tubages ou crachats; Quantiferon si IDR+; Rx pulmonaire; Dépistage et traitement de tuberculose active et latente.

Diverticulite Interrogatoire, examen clinque; ATCD de diverticulite ou de d’ulcération intestinale; Rechercher signes évocateurs.

Terrains à FDR Facteurs de risque de surinfection: diabète, diverticulose, etc Antécédent de maladie cardiovasculaire; ATCD de néoplasie.

Bilan pré-thérapeutique initial NFS; ASAT et ALAT; Bilan lipidique avec taux cholestérol total, LDL, HDL, TG; Sérologies hépatites B et C; Radiographie du thorax; Examens complémentaires à conseiller: sérologie HIV. Sérologies hépatites B et C. Si des sérologies de moins de 5 ans sont disponibles, elles ne seront pas refaites sauf en cas de facteurs de risque ou de geste médical. 28

NFS PNN < 2000 < 500 Plaquettes < 100.103 < 50.103

ASAT/ ALAT ASAT > 1,5 N > 3 N ALAT

Check up TCZ vs autres biothérapies Le check up du TCZ est le même que celui des anti-TNFα Oui Non

Faut-il prendre les mêmes précautions pour toutes les biothérapies ? Interrogatoire: ATCD Anti TNFα Rituximab Tocilizumab Cancer Tuberculose (contact personnel ou familial) Infections sévères, chroniques et/ou récidivantes (bactériennes, virales) IC sévère ou de maladie cardiovasculaire sévère non contrôlée Vaccin récent ( vivant: fièvre jaune, BCG) Grossesse, désir de grossesse SEP, Névrite optique ATCD de lymphome B n’est pas une CI Diverticulite

Faut-il prendre les mêmes précautions pour toutes les biothérapies ? Examen clinique Anti TNFα Rituximab Tocilizumab Infection évolutive: Fièvre, ADP Signes d’IC décompensée Signes orientant vers un cancer Signes d’auto-immunité HTA mal équilibrée ou pathologies cardiaques ischémiques Douleurs abdominales HTA, maladies CVx

Faut-il prendre les mêmes précautions pour toutes les biothérapies ? Examens complémentaires Anti TNFα Rituximab Tocilizumab NFS EPP Transaminases Sérologies hépatites B et C , sérologie VIH Rx thorax ECG En fonction de la clinique: panoramique dentaire, radiographies des sinus, ECBU IDR à la tuberculine 5UI Recherche de BK AAN , anticorps anti-ADN natifs Dosage pondéral Ig IDR à la tuberculine 5 UI Bilan lipidique

QUELS SONT LES POINTS CLES DE LA PERFUSION DE TCZ?

Perfusion Doit être administrées en milieu hospitalier; Sous étroit contrôle médical; Pas de pré médication; Tous moyens de réanimation immédiatement disponibles. 36

Flacons

Conservation Conserver les flacons entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur). Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. La solution diluée de TCZ pour perfusion est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à 300C et en condition strictement aseptique. 38

Dose à perfuser Adulte: 8mg/kg Enfant: Poids < 60 kg: Dose fixe= 480 mg Poids> 60 kg: 8 mg/ kg sans dépasser 1,2 g.

Matériel nécessaire Poche 100 ml de chlorure de sodium à 0,9%(9mg/ml); Seringues à usage unique; Cathéter pour perfusion IV; Compresses; Garrot ; Gants; Alcool; Médicaments: réaction allergique.

Flacons 10 ml 20 ml 4 ml 1ml = 20mg de TCZ

Perfusion Solution à température ambiante Asepsie: +++ 1. Prélever dose à administrer avec une seringue jetable A = 0,8 mg/kg (1ml=20mg)= 0,4 ml/kg 2. Avec une autre seringue jetable B: dans une poche pour perfusion de 100 ml de chlorure de sodium, retirer une quantité = quantité d’Actemra

Perfusion 3. Introduire dans cette poche la quantité d’Actémra prélevée dans la seringue A; 4. Mélanger avec précaution la solution, éviter la formation de mousse; 5. Contrôle visuel: particules , changement de coloration; 6. Jeter : restes de médicament non utilisés.

Perfusion Kit pour perfusion unique; Durée de la perfusion = 1 heure.

Perfusion Prémédication/ corticoïdes: Obligatoire Facultative

Reflexes obligatoires Pré-perfusion Reflexes obligatoires Vérifier obligatoirement le checklist avant de démarrer chaque perfusion; Vérifier que la prescription médicale et la CAT en cas de problème(s) sont présentes, claires et signées; Réexpliquer au patient l’obligation de mentionner tout symptôme pouvant/ allergie.

Pré-Perfusion Demander au patient de vous signaler tout symptôme pouvant traduire une réaction allergique au produit: Difficultés respiratoires ; Gonflement de la langue et des lèvres; Maux de tête ; Chaleur et/ou de frissons; Rougeurs et/ou prurit; Nausées et/ou vomissements ; Picotements du nez et/ou éternuements ; Picotements dans la gorge; Douleurs et/ou battements cardiaques anormalement rapides, etc…

Situation 1 Perfusion pour la 1ère fois Pré-Perfusion Situation 1 Perfusion pour la 1ère fois Absence de facteurs prédicteurs de réactions a la perfusion Pas de prémédication systématique Compte tenu du caractère exceptionnel des réactions à la perfusion

Situation 2 Le patient a déja eu une ou plusieurs perfusions Pré-Perfusion Situation 2 Le patient a déja eu une ou plusieurs perfusions + ATCD de réaction Réaction grave Reprise formellement contre-indiquée du Tocilizumab Réaction bénigne Prémédication: antihistaminiques, corticoïdes Débit lent Absence d’ATCD de réaction Surveillance toujours RIGOUREUSE

Si survenue de réaction… Bénigne ou grave?... HTA (en cours), Céphalées (en cours), Rash, urticaire (au décours) Grave (0.3%) Réactions allergiques graves, Anaphylaxie

Une réaction anaphylactique est un EI fréquent de la perfusion de TCZ? Per-Perfusion Une réaction anaphylactique est un EI fréquent de la perfusion de TCZ? Oui Non

EI graves liés à la perfusion Per-Perfusion EI graves liés à la perfusion Réactions d’hypersensibilité (réactions allergiques graves) Observées chez 0,3% des patients; Surtout entre la 2ème et la 5ème perfusion. Réactions anaphylactiques sévères - Observées chez 0,2% des patients; - Plus fréquentes à la posologie de 4 mg/kg qu’à 8 mg/kg .

Cyanose

Triade: patient- infirmier- médecin Patient: bien informé et averti Doit être prévenu des éventuelles réactions a la perfusion Doit appeler en cas d apparition d’évènements Infirmier Bien informé/ terrain du patient, perfusions antérieures Bien entouré/ équipe médicale Bien préparé/ CAT claire et materiel nécessaire à côté Médecin A côté Prescription claire et signée CAT claire

CAT/ réaction allergique ? Per-Perfusion CAT/ réaction allergique ? Si symptômes RA mineure; on fera successivement les mesures suivantes: arrêter la perfusion administrer une demi ampoule d'atarax par voie IM ou IVL Si des symptômes plus sévères administration par voie parentérale de 1 mg/kg; d'équivalent prédnisone en 30 minutes; surveiller l'évolution du patient. Si symptômes RA mineure (rash cutané, prurit, urticaire), on fera successivement les mesures suivantes: arrêter la perfusion administrer une demi ampoule d'atarax par voie IM ou IVL si des symptômes plus sévères surviennent (douleur de la poitrine, dyspnée, variations TA) administration par voie parentérale de 1 mg/kg d'équivalent prédnisone en 30 minutes, surveiller l'évolution du patient.

CAT/ réaction allergique ? Per-Perfusion CAT/ réaction allergique ? Si l'état du patient reste préoccupant : Réanimation; Oxygène nasal 2 l/min; SS 0,9% : 500 à 1000 ml en 20 min; Adrénaline par voie sous cutanée à la dose ½ ampoule=½mg] à répéter éventuellement après 20 minutes;

Anaphylaxie/ Mots clés Per-Perfusion Anaphylaxie/ Mots clés Début rapide; Peau, muqueuse; Difficultés respiratoires; Chute de la TA; Symptômes de défaillance d’organes; Adrénaline 0.01mg/ kg/ IM; CI absolue de réintroduction.

Après résolution des signes, le patient peut rentrer chez lui? Post-Perfusion FAUX Après résolution des signes, le patient peut rentrer chez lui?

Après résolution des signes, le patient peut-il rentrer chez lui? Post-Perfusion Après résolution des signes, le patient peut-il rentrer chez lui? NON Evolution biphasique: 5 à 20%; Surveillance clinique de 12 heures.

EI bénins Post-Perfusion Très fréquents (plus de 1 patient sur 10): Infections des voies respiratoires supérieures (toux et rhume), Fréquents (au moins 1 patient sur 100 et moins de 1 patient sur 10): Infection pulmonaire, herpès, zona, infection cutanée, plaies buccales, éruption cutanée et démangeaisons, conjonctivite, maux de tête, sensations vertigineuses, augmentation de la pression artérielle, douleur de l’estomac,

COMMENT FAIRE POUR LE BILAN DE SUIVI?

SURVEILLANCE CLINIQUE Interrogatoire et examen clinique minutieux; Fièvre peut manquer; CRP et VS: peu ou pas d’utilité; Éducation et information des patients. 66

Bilan de suivi Tolérance: per et post-perfusion; Efficacité: VS et CRP tous les 3 mois; Structural: tous les ans;

Bilan avant chaque perfusion NFS; ALAT/ ASAT; Bilan lipidique avant la 3ème perfusion: cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol et triglycérides.

Juger l’efficacité Si la baisse du DAS28 < 0,6 à 12 semaines, il n’est pas recommandé de poursuivre le traitement.

CAT/ ANOMALIES DU BILAN BIOLOGIQUE DE SUIVI?

SUIVI DES PNN/ NFS Valeur labo PNN (cellules x 109/l ) CAT PNN: >1 +Maintenir dose PNN: [0.5-1] (par contrôle dosage) + Interrompre TCZ + Quand valeur arrive, >1 passer dose 4 mg/kg puis augmenter à 8 mg/kg si l’état clinique le permet. ANC <0.5 Arrêter TCZ 71

Valeur labo PLQ (cellules x 103/μl) CAT SUIVI DES PLAQUETTES/ NFS Valeur labo PLQ (cellules x 103/μl) CAT [50-100] + Interrompre TCZ +Quand tx >100 x 103/μl résumer TCZ à 4 mg/kg, puis augmenter dose à 8 mg/kg selon l’état clinque <50 Arrêter TCZ 72

SUIVI DES ALAT et ASAT Valeur labo CAT >1 - 3 x limite sup Normale + Modification dose MTX si appropriée. + Si persistance augmentation tjr >1 to 3, réduire dose TCZ à 4 mg/kg ou interrompre TCZ jusqu’à normalisation AST/ALT + Reprendre avec 4 mg/kg ou 8 mg/kg, selon l’état clinique 3-5 N (confirmé par contrôle dosage) +Interrompre TCZ jusqu’à <3 x N + Quand valeur arrive <3 x ULN, passer dose 4 mg/kg ou 8 mg/kg dose + Si taux persiste >3 x ULN, arrêter TCZ >5 x limite sup Normale arrêter TCZ 73

SUIVI DU BILAN LIPIDIQUE Valeur labo CAT >1 - 3 x limite sup Normale + Modification dose MTX si appropriée. + Si persistance augmentation tjr >1 to 3, réduire dose TCZ à 4 mg/kg ou interrompre TCZ jusqu’à normalisation AST/ALT + Reprendre avec 4 mg/kg ou 8 mg/kg, selon l’état clinique 3-5 N (confirmé par contrôle dosage) +Interrompre TCZ jusqu’à <3 x N + Quand valeur arrive <3 x ULN, passer dose 4 mg/kg ou 8 mg/kg dose + Si taux persiste >3 x ULN, arrêter TCZ >5 x limite sup Normale arrêter TCZ 74

SUIVI DU BILAN LIPIDIQUE CAT/ dyslipidémie : - Ne pas arrêter le TCZ; - Dépister les autres facteurs de risque cardiovasculaire. 75

Bilan de surveillance: 1/ mois tous les 3 puis 6 mois. Dyslipidémie FDR CVX OUI Statines de façon précoce; Diététique Posologie faible afin d’optimiser La fluvastatine, la pravastatine et la rosuvastatine. Correction des autres facteurs de risque NON Traitement diététique en monothérapie pour une période de 3 mois, Contrôle après. Statines si besoin Bilan de surveillance: 1/ mois tous les 3 puis 6 mois.

SUIVI DU BILAN LIPIDIQUE Si persistance taux lipides augmenté: introduction statines; Avis endocrino; Gestion selon guidelines local et ou international pour PEC dyslipidémie. 77

TCZ ET DESIR DE GROSSESSE?

Contraception Efficace chez le couple; Délai de 3 mois entre la dernière perfusion et la conception.

SOINS DENTAIRES/ TCZ?

Soins dentaires Soins appropriés avant de débuter le TCZ 1. Soins usuels (caries, détartrage) : Pas d’arrêt du tocilizumab, antibioprophylaxie. 2. Soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès..) : Arrêt du TCZ avant soins dentaires, d’au moins 4 semaines+ antibioprophylaxie. 3. Implants : Pas d’arrêt du TCZ, aux risques infectieux potentiels.

CHIRURGIE/ TCZ?

Chirurgie programmée Durée d’arrêt du tocilizumab avant l’intervention d’au moins 4 semaines;

Chirurgie en urgence Arrêt du traitement par tocilizumab ; Antibiothérapie prophylactique de couverture en cas de chirurgie à risque septique (exemple : péritonite); Surveillance rigoureuse post-opératoire (état local du site opératoire et symptômes douloureux); Reprise du traitement autorisée uniquement après cicatrisation (et arrêt d’une éventuelle antibiothérapie) et en l’absence d’infection.

VACCINS/ TCZ?

2 grandes catégories de vaccins Vivant atténué Inactivés ou composés d’un antigène BCG, Fièvre jaune, Rougeole-Oreillons-Rubéole (ROR), Polio par voie buccale (réservé uniquement aux situations épidémiques), Varicelle. Grippe, Pneumocoque, Méningocoque, Haemophilus influenza, Hépatites A et B, Pentacoq (Diphtérie-Tétanos-Poliomyélite-Coqueluche-Haemophilus influenza b), Fièvre typhoïde, Polio par voie injectable.

ou composés d’un antigène VACCINS Vivant atténué Inactivés ou composés d’un antigène Arrêter le traitement au moins 70 jours avant le vaccin (5 demi-vies) Attendre au minimum 2 semaines et idéalement 4 semaines après la vaccination avant de reprendre le tocilizumab. Vaccination pourra être faite à tout moment; Pas de report de la perfusion du tocilizumab.

VACCINS CAS PARTICULIERS Vaccination des pèlerins; Vaccination des voyageurs; Epidémies : méningococcies, choléra…

Vaccins méningococciques Le vaccin méningococcique A, C, Y, W135: Mencevax°, Menvéo° (conjugué)‏ imposée par les autorités saoudiennes Pour le pelerinage de La Mecque depuis 1987 valable au 10ème jour pendant 3 ans Vaccin méningococcique A+C Séjour en ceinture de la méningite si conditions de contact étroit avec la population locale Si travail secteur santé ou réfugiés

Inactivés ou composés d’un antigène VACCINS Vivant atténué Inactivés ou composés d’un antigène BCG, Fièvre jaune, Rougeole-Oreillons-Rubéole (ROR), Polio par voie buccale (réservé uniquement aux situations épidémiques), Varicelle. Grippe, Pneumocoque, Méningocoque, Haemophilus influenza, Hépatites A et B, Pentacoq (Diphtérie-Tétanos-Poliomyélite-Coqueluche-Haemophilus influenza b), Fièvre typhoïde, Polio par voie injectable.

ou composés d’un antigène VACCINS Vivant atténué Inactivés ou composés d’un antigène Arrêter le traitement au moins 70 jours avant le vaccin (5 demi-vies) Attendre au minimum 2 semaines et idéalement 4 semaines après la vaccination avant de reprendre le tocilizumab. Vaccination pourra être faite à tout moment; Pas de report de la perfusion du tocilizumab.

La fièvre jaune Règlement sanitaire international; Centre agréé, carnet international; Exigible à partir de 1 an; Valide au 10ème jour pendant 10 ans; Valide le jour même d'un rappel; Afrique, Amérique du sud, guyane française.

La fièvre jaune

Inactivés ou composés d’un antigène VACCINS Vivant atténué Inactivés ou composés d’un antigène BCG, Fièvre jaune, Rougeole-Oreillons-Rubéole (ROR), Polio par voie buccale (réservé uniquement aux situations épidémiques), Varicelle. Grippe, Pneumocoque, Méningocoque, Haemophilus influenza, Hépatites A et B, Pentacoq (Diphtérie-Tétanos-Poliomyélite-Coqueluche-Haemophilus influenza b), Fièvre typhoïde, Polio par voie injectable.

ou composés d’un antigène VACCINS Vivant atténué Inactivés ou composés d’un antigène Arrêter le traitement au moins 70 jours avant le vaccin (5 demi-vies) Attendre au minimum 2 semaines et idéalement 4 semaines après la vaccination avant de reprendre le tocilizumab. Vaccination pourra être faite à tout moment; Pas de report de la perfusion du tocilizumab.

Typhoïde Cas pour 100 000 voyageurs : Mexique 0 - 13 Maroc : 0 – 7 Inde : 27 – 81 +++ Connor et al , Lancet Infect Dis 2005

Typhoïde Adulte et enfant au-dessus de 2 ans en zone d'endémie; Séjours prolongés ou mauvaises conditions; Protection acquise 50-80%; Durée d’immunité 3 ans.

Inactivés ou composés d’un antigène VACCINS Vivant atténué Inactivés ou composés d’un antigène BCG, Fièvre jaune, Rougeole-Oreillons-Rubéole (ROR), Polio par voie buccale (réservé uniquement aux situations épidémiques), Varicelle. Grippe, Pneumocoque, Méningocoque, Haemophilus influenza, Hépatites A et B, Pentacoq (Diphtérie-Tétanos-Poliomyélite-Coqueluche-Haemophilus influenza b), Fièvre typhoïde, Polio par voie injectable.

ou composés d’un antigène VACCINS Vivant atténué Inactivés ou composés d’un antigène Arrêter le traitement au moins 70 jours avant le vaccin (5 demi-vies) Attendre au minimum 2 semaines et idéalement 4 semaines après la vaccination avant de reprendre le tocilizumab. Vaccination pourra être faite à tout moment; Pas de report de la perfusion du tocilizumab.

Rage???

INTERRACTIONS MEDICAMENTEUSES ET TCZ

Principales interactions DCI Nom commercial CYP 1A2 Théophylline Théostat®, Euphylline®, Xanthium®, Dilatrane® CYP 2C9 Phénytoïne Di-Hydan® Warfarine Coumadine® CYP 2C19 Benzodiazépines (alprazolam, tétrazépam, clorazépate…) Xanax®, Valium®, Hypnovel®, Lysanxia®, diazépam, midazolam, prazépam, Myolastan®, Tranxène®… CYP 3A4 Ciclosporine Neoral®, Sandimmun® Atorvastatine, simvastatine Tahor®, Zocor® Inhibiteurs calciques (amlodipine, diltiazem, nitrendipine, bépridil, vérapamil…) Amlor®, Tildiem®, Adalate®, Flodil®, Icaz®, nifédipine, félodipine, isradipine, nicardipine, Loxen®, Baypress®, Unicordium®, Isoptine®

Interactions médicamenteuses Adaptation des posologies de ces traitements à l’instauration et à l’arrêt de TCZ.