Ce diaporama a servi de support à une Conférence faite à Alger en 2013 2013 /AMP/DSP3

Le risque toxique chez l’homme Fivfrance Les publications Y a t’il un déclin de la qualité du sperme humain ? Quelles en sont les causes invocables ? Le modèle animal Le risque toxique chez l’homme

Les publications

1ere publication Macomber et Sanders (1929) : The spermatoza count : Its value in the diagnosis, prognosis and Concentration in fertile and infertile men - N. Engl J. Med Valeur moyenne de la concentration des spermatozoïdes : : 100 000 000 spz/ml. Valeur Basse : : 60 000 000 spz/ml.

PUBLICATION 1992 La méta-analyses de CARLSEN et Coll : 61 publications (N = 15000) année 1938 -1990 Année 1938 113 * 66 * * Concentration SPZ millions/ml Année 1990

Critiques de la méta-analyse de Carlsen et Coll : - Hétérogénéité des groupes étudiés = facteur de biais ! - la méconnaissance des temps d’abstinence et de l’age, des conditions de recueil …. - Choix des techniques de comptage, non standardisées, et ayant pu changer au cours des 50 ans. - Absence de contrôle de qualité Mise en cause de l’analyse statistique utilisant un mode de régression linèaire non adaptée pour l’étude ** Bonde JP, Ramlau-Hansen CH, Olsen J - Tummon et coll 1992 - Farrow et Coll.** - E.Nieschlag et coll : Asian J Androl. 2013 March; 15(2): 184–186. - Pacey AA : Asian J Androl 2013 Mar; 15(2) :187-90  

(S.Swan et Coll-2000) Ajout de 40 nouvelles publications anglophones et Australiennes à la publication de CARLSEN : Carlsen : 61 publications 1938 - 1990 Swan : 101 publications 1934 - 1996

Relecture de la méta-analyse de Carlsen (S.Swan et Coll-1997) Après sélection et tri des échantillons, Une nouvelle analyse faisait apparaître : En EUROPE Une diminution de l’ordre de de 3 % par an entre 1970 et 1990 Aux ETATS UNIS Une diminution de l’ordre de 1,5 % par an entre 1940 et 1988 -> NOTION de VARIATIONS GEOGRAPHIQUES -> NECESSITE d’ECHANTILLONAGES PLUS HOMOGENES

LES PUBLICATIONS par centre Auger, Jouannet et Coll. (1994) Étude faite dans 1 seul laboratoire (CECOS) année 1973-1992 Baisse globale de la qualité du sperme humain 1550 patients sur 20 ans Conc /millions/ml - 2,1 %/an Mobilité - 0,6 %/an Morphologie - 0,5 %/an

ETATS UNIS Paulsen et Coll.1996 : période étudiée 1973-1993 ville SEATTLE Cohorte de 510 hommes fertiles suivis pendant 20 ans -> pas de différence significative sur la qualité du sperme Fisch et Coll. 1996 : période étudiée 1970-1994 : 25 ans Confirmation de la stabilisation de la qualité du sperme dans 3 Etats U.S. Avec cependant des variations locales inexpliquées ailleurs: New York conc. Moyenne = 131 mll/ml Minnesota conc. Moyenne = 100 mll/ml , San francisco : conc. Moyenne = 72 mll/ml

Publications " qualité du sperme" après 1992 Concentration en spermatozoïdes PARIS TOULOUSE

27 Publications Années 80 : moyennes conc. spermatozoïdes 1990 Carlsen 1992 - (Swan 2000)

Publications européennes (1997-2005) Concentration moyenne en spermatozoïdes (millions/ml.)

France N.Prisant, P.Cohen-Bacrie et Coll. - 2010 Etude sur 10 ans années 2000 – 2009 101.400 spermes étudiés (Paris-Ile de France) Critères de sélection: âge, durée d’abstinence, volume, pH, Pramètres étudiés concentration, morphologie, mobilité, vitalité RESULTATS Conc moyenne. SPZ de : 63,5 -> 63,6 (millions/ml.) (carlsen 1992 : 66) Mobilité totale : 37,9 -> 39,2 % Vitalité : 67,8 -> 73,5 % SPZ typiques : 35,5 -> 15,8 % Etude de Jorgensen 1996-2010 4867 hommes de 19 ans Conc moyenne. SPZ de : 43 -> 48 mobilité 68% : inchangée morphologie 93% atypiques : inchangée

Plusieurs analyses publiées avant les années 2000 tendent dans le sens d’une diminution de la concentration des spermatozoïdes. Mais avec des variations géographiques importantes et fluctuantes au cours du temps Le style de vie, l'industrialisation et la culture intensive peuvent-ils expliquer, en partie, ces différences ?

Le modèle ANIMAL

Les impacts sur l’animal sont-ils transférables à l’homme ? ACTION DE POLLUANTS ENVIRONNEMENTAUX SUR LES ANIMAUX Est un FAIT « AVERE » Quelques publications : 1986 – Reijnders et Coll : Désordres reproductifs dans une colonie de phoques contaminés par le PCB (polychlorinated biphenyl) (chaine alimentaire) 1994 – Guillette et Coll : Présence de DDT dans l’eau d’un lac avec féminisation d’aligators, en floride : Micro-penis, trouble d’organisation testiculaire avec forte baisse de la testostérone 1995 – Facemire et Coll : Panthère mâle féminisée à la suite de l’exposition de sa mère avec des perturbateurs endocriniens Dr Theo Colborn Edition du livre« Our Stolen future » 1996 Anomalies de reproduction dans la faune sauvage, liées a la pollution humaine. Notion du terme « perurbateur endocrinien » Les impacts sur l’animal sont-ils transférables à l’homme ?

LE RISQUE TOXIQUE CHEZ l'HOMME ?

Impact « suspecté » de l’environnement sur la fertilité masculine Spermatogénèse Quiescence PERIODE NEONATALE - Augmentation de la testostérone - Multiplication des cellules de SERTOLI VIE FŒTALE : Evénements Différenciation testiculaire : - Formation des cordons séminifères - Apparition des cellules de SERTOLI - Prolifération des cellules germinales (spermatogonies) Différenciation des cellules de LEYDIG  élévation de la testostérone Action sur la Prolifération Masculinisation du Foetus

Dommages irréversibles LE PRINCIPAL FACTEUR POTENTIEL DE RISQUE PENDANT LA VIE FOETALE ET LA PERIODE PERINATALE la MERE : son Style de vie Son éventuelle Exposition a des Toxiques divers  Dommages irréversibles PRINCIPAUX FACTEURS MIS EN CAUSE : - Tabagisme - L’environnement "naturel" - Pollution de l’air (microparticules =combustion diésel) - pollution de l’eau (Médicaments, produit chimiques…) - Polluants organiques persistants (POP) (Obésité +++) pesticides, PCB, dioxine et ses dérivés…. Agents Reprotoxiques (produits de synthése) dont Perturbateurs Endocriniens, (EX : Agents plastifiants : Phtallates, biphénols …) R.M Sharpe (2010) 2001

Reversibilité pour certains PUBERTE et AGE ADULTE spermatogénèse Quiescence PUBERTE - Augmentation de la testostérone Multiplication et Maturation des cellules de SERTOLI AGE ADULTE + Contaminations professionnelles - Radiations ionisantes - pesticides (agriculteurs) US : état du Columbia, du Missouri. Argentine - produits de l’industrie chimique - Expositions à la Chaleur ….. Reversibilité pour certains

Dangereux pourquoi ? - Poluants organiques persistants (POPs): - pesticides, herbicides, insecticides (eaux, terrains agricoles....) - Poisons cumulatifs se stockant dans les tissus adipeux PCB interdit depuis 1987 toujours présent dans la chaîne alimentaire - Poluants ubiquitaires - agents plastifiants Représente jusqu’à 30% de la composition des plastiques : PVC (phtalates) ou des polycarbonates (biphénols) - Liés par liaisons non covalentes et se libèrent très facilement de leur complexe -> libération accélérée par la chaleur. - Modes de pénétration, digestive*, respiratoire** Muqueuse*** et cutanée*** * Page et coll-1995, Petersen et Coll-2000, Heudorf et coll-2007 ** Clausen et al-2004, Fromme et al-2004, Bornehag et al- 2005) *** Zalko et Coll-2010

Comment suspecter leur toxicité Comment suspecter leur toxicité ? Essais sur l’homme impossibles 1 - Etablir des relations significatives entre les dosages milieux biologiques / effets constatés Auteurs Classes produits Effets 1977 whorton et Coll Organochlorés DBCP Infertilité masculine 1981 Wvrobek et Coll Insecticide (carbamate) Morphologie du sperme 2001 olivia et coll Pesticides - solvants Qualité du sperme 2002 Dallinda et Coll Organochlorés 2002 Hauser et Coll 2003 Swan et Coll Pesticides Qualité du sperme* 2003 Duty et Coll Phtalates 2003 Hardell et coll Cancer Testicule 2004 Rignell- Hybdom Hexachlorobiphényl

2 - Utiliser des cultures de fragments d’organes humains Phtalate DEHP (MEHP) Chez le fœtus, - V.Muczynski et V. Rouiller-Fabre – (2011) Etude du MEHP (métab. du DEHP) sur culture in vitro de testicule fœtal humain provoque au bout de 3 jours la disparition de 40% des cellules germinales fœtales ». Chez l’homme, - CNRS (Rennes / Nantes / Toulouse (2012) a montré l’action du MEHP sur la production de testostérone (- 30%) sur un testicule adulte cultivé in vitro à des concentrations trouvées normalement chez l’homme Biphenol A (BPA) Chez le fœtus, - N’tumba-byn, Habert – 2012 a montré l’action du BPA sur la production de testostérone sur un testicule fœtal humain cultivé in vitro -> sensibilité plus élevée chez l’homme que chez l’animal

Comment se passer de ces produits ? Chercher des alternatives 1 Substitution par d’autres types de matériaux, (acier inoxydable, verre, cartons paraffinés, tissus végétaux....) 2 Substitution par d'autres types de matières plastiques 3 Substitution par des agents plastifiants non toxiques LES POLYAMIDES (PA 6,6, PA11, PA12) CONTENANTS Les POLYETHYLENES HAUTE DENSITE LE POLYPHENYLSULFONE PPSU +++ POLYESTERS FILMS INTERIEURS BOITES CONSERVE, CANETTES OLEO-RESINES

On fabrique des phtalates + ou - toxiques LES PHTALATES Selon les radicaux ajoutés On fabrique des phtalates + ou - toxiques - Alcool 1 - Alcool 2 Ac. Phtalique Di-isononyl-phtalate Di-isododécyl-phtalate utilisation DINP ++++ DIDP ++++ Non toxique Non toxique DiEthylPhtalate DEP ++ Non toxique DiMEthylPhtalate DMP ++ DiOctyl Tere-Phtalate DOTP +++ Di-2-EthylHexyl-Phtalate DEHP ++++ Toxique (cat.1B) H3060FD - Peut Nuire à la Fertilité - peut nuire au Fœtus H3060Df - Peut nuire au Fœtus - Susceptible de nuire à la fertilité

Exemple substitution du DEHP Plastifiants Avantages Inconvénients Chaîne carbonée longue - moindre volatilité - moindre solubilité Part de marché des plastifiant les plus utilisés

Malgré une prise de conscience du problème et une mise en œuvre d’un système de surveillance et de réglementation à différents niveaux : On crée chaque jour: De nombreux produits de substitution aux plastifiants. Des nouveaux produits de synthèse qui rentrent directement ou indirectement dans nos habitudes quotidiennes et, pour l’instant, tous n’ont pas fait la preuve de leur innocuité sur la reproduction humaine.

MERCI Conlusion : Même si un certain nombre de publications nous font constater une baisse significative de la qualité du sperme au cours de la seconde moitié du XXe siècle, Cette dégradation ne semble pas être un phénomène généralisé et irréversible. La tentation est grande de l'associer à notre mode de vie, à l'industrialisation massive et à l'agriculture intensive. Mais, en dehors de quelques faits établis, Chez l'homme, Nos incertitudes doivent nous mener à pratiquer le principe de Précaution, particulièrement vis à vis de la femme enceinte, du nouveau né et de l'adolescent. Fivfrance 2014