Mélody BARREAU DESC PCET Nantes 25-26 Novembre 2015 Éléments scientifiques indispensables de la conception d’un essai clinique (hors aspects réglementaires) Mélody BARREAU DESC PCET Nantes 25-26 Novembre 2015

Introduction : recherche clinique Etudes descriptives Etudes analytiques Case-report Série de cas Etudes écologiques Observationnelle Cohorte Cas-témoin Expérimentale Essai randomisé RCT CAUSALITE

PLAN Formulation de l’hypothèse de recherche Objectif principal Critère de jugement principal Conduite de l’étude Schéma d’étude Comparateur Population Constitution des groupes NSN et SAP Recueil des données Résultats de l’étude PLAN Protocole CPP ANSM CNIL Agence Biomédecine Huriet 1988 DE 2001 Loi BE 2004 DA 2006 Jardet

Définition du sujet et hypothèse de recherche Poser UNE question précise, définir UN objectif principal Méthode PICO P Patient Chez les adultes atteints de sinusite maxillaire aiguë… I Intervention … un traitement de 3 jours par Bactrim… C Comparateur … par rapport à un traitement de 10 jours… O Outcome … conduit-il au même taux de guérison ? Objectifs secondaires

Mots-clés, termes MeSH, Medline Justification et recherche bibliographique Expliquer le but et la pertinence Situer le problème avec des chiffres Définir les bénéfices attendus Définir les risques prévisibles Critères de jugements FR indépendants L’essai peut apporter : Preuve d’efficacité Recommandations Réalité/hypothèses thérapeutiques Mots-clés, termes MeSH, Medline Evidence-based medicine

Principaux schémas d’études Randomisé Contrôlé Parallèle Double aveugle Cross-over Simple aveugle Sans aveugle Ouvert Non comparatif Monocentrique Multicentrique

Critère de jugement principal (endpoints) Défini a priori et unique Conditionne le calcul du nombre de sujets Inscrit dans une chronologie S’appuie sur un instrument ou une échelle de mesure Aspects pratiques et reproductibilité Critère clinique Survenue maladie décès Critère de substitution (surrogate) Survie sans progression Réponse tumorale : disparition de la tumeur ou diminution de plus de 50% de son volume calculé. Lien Modification traduit réellement une action thérapeutique Objectifs différents  Critères différents  modes d’analyses différents Courbe de survie Comparaison de moyennes

Biais Biais Définition Evitement Sélection Différence de composition entre groupes T et groupe C Randomisation Attrition Différence entre le groupe initial et final liée à des sorties d’essai ou des interruptions de traitement Analyse en ITT Suivi / information / réalisation Différence de suivi entre groupe T et groupe C Double aveugle Evaluation Différence d’évaluation du CJP Confusion Erreur d’appréciation entre les effets observés et la thérapeutique Analyse multivariée a posteriori

Choix du comparateur Placebo ? Référence ?

Sélection des patients Échantillonnage doit être judicieux et représentatif de la population de malades considérée. Objectif Eléments perturbateurs Homogénéité des groupes Forme clinique (bénin/grave) Pronostic Représentativité Site des inclusions Faisabilité Démotivation Perte de rigueur

Sélection des patients Critère Contraintes Eléments à définir Inclusion Ambivalence Prudence Protection Exclusion de suivi Exclusion pour évaluabilité Démographie Physiologie Nosologie Critères de gravité Comédications Consentement libre, éclairé, et exprès Non inclusion CI au traitement CI aux interventions IAM CI physiopathologique CI psycho-sociale

constitution des groupes RANDOMISATION Tirage au sort Bloc Stratification Algorithme de génération de nombres aléatoires Stratification : par ex si un facteur pronostic influe sur l’évolution de la maladie on pourra le prendre en compte dans l’analyse. Bloc : randomisation équilibrée = même nb de patients prenant les ttt A et B tous les n patients = blocs de n patients Algorithmes de génération de nombres aléatoires : faire correspondre un nombre à un traitement Liste de randomisation : liste d’attribution des ttt dans l’ordre chronologique. Listes de randomisation

Calcul du nombre de sujets (NSN) Conditionné par le choix du critère de jugement principal (CJP) Hypothèse fixée : différence, non-infériorité, unilatéral (one sided), bilatéral (two sided) Δ σ² α 1-β Différence attendue du CJP entre T et C à mettre en évidence Variabilité du CJP Risque de conclure à tort à une différence alors qu’elle n’est que le fruit du hasard (fixé a priori à 0,05) Puissance : probabilité de mettre en évidence une différence (fixé a priori ≥ 80%)

SAP : plan d’analyse statistique Défini a priori et adapté à l’objectif et au CJP Respecter les conditions d’applications Variable de réponse Qualitative nominale (2 groupes) Qualitative nominale (> 2 groupes) Qualitative ordinale Quantitative Facteur d’étude Qualitatif (2 groupes) Indépendants X², Fisher exact test X² Q de Cochran-Armitage Mann-Whitney, Student, Welch Appariés McNemar, Q de Cochran Tests des signes, Wilcoxon (> 2 groupes) Kruskal-Wallis Analyse de variance, Kruskall-wallis Friedman Quantitatif Régression logistique multinomiale Corrélation de Spearman, Tau de Kendall Corrélation de Pearson, Régression linéaire + test du log-rank pour données de survie

Objectifs secondaires CONCLUSION Protocole CPP ANSM CNIL Agence Biomédecine Huriet 1988 DE 2001 Loi BE 2004 DA 2006 Jardet PICO Recueil des données 1 Objectif principal ± Objectifs secondaires SAP NSN Randomisation Critères inclusion / NI Echantillonnage Schéma d’étude CJP Comparateur

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