Autorisation de mise sur le marché

Autorisation de mise sur le marché : principes de base (1) Un produit pharmaceutique peut uniquement être mis sur le marché dans l’Espace économique européen (EEE) après avoir obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) auprès de l’autorité compétente d’un État membre (MS) ou auprès de la Commission européenne après évaluation scientifique par l’Agence européenne des médicaments (EMA). Le procédé d’obtention de l’autorisation de mise sur le marché est très complexe et rigoureusement réglementé. Article 6 de la directive 2001/83/CE L’Espace économique européen (EEE) réunit les États membres de l’Union européenne et trois États de l’AELE (Islande, Liechtenstein et Norvège) dans un marché interne gouverné par les mêmes règles de base. Ces règles ont pour objectif de permettre la libre circulation des biens, des services, des capitaux et des personnes de l’EEE dans un environnement ouvert et concurrentiel, concept généralement appelé les quatre libertés.

Autorisation de mise sur le marché : principes de base (2) Le principe majeur derrière la législation pharmaceutique existante concerne la protection de la santé publique. Les AMM de produits pharmaceutiques sont des documents dynamiques ; le dossier d’une AMM doit être régulièrement mis à jour afin de s’assurer du respect du progrès scientifique et des nouvelles exigences réglementaires. Toute nouvelle information qui pourrait influencer l’évaluation des bénéfices et des risques liés à un produit pharmaceutique doit être rapidement transmise à l’autorité compétente.

Dossier de demande d’AMM et Document technique commun (CTD) Le demandeur doit soumettre un dossier de demande d’AMM (DAMM) à l’autorité compétente qui doit prouver que le médicament offre la qualité requise, qu’il est sûr et qu’il est efficace. Le dossier doit suivre le Document technique commun (CTD), un ensemble de spécifications pour le dossier de DAMM. Ce CTD offre un format harmonisé reconnu internationalement qui doit être suivi pour les demandes devant être présentées aux autorités réglementaires.

Document technique commun (CTD) Le Document technique commun (CTD) : Détermine un format adapté pour les données nécessaires à une demande S’applique à tous les types de DAMM, quel que soit le type de procédure ou de demande Comporte cinq modules les modules 2 à 4 constituent le CTD lui-même, et le module 1 diffère selon l’endroit Une directive eCTD indique comment élaborer une version électronique du CTD

Document technique commun : modules (1) 1. Informations régionales Données administratives spécifiques, y compris le formulaire de demande Plan de gestion des risques (PGR) Résumé des caractéristiques du produit (RCP) Étiquetage et notice 2. Résumé global sur la qualité Résumés/présentations non cliniques et résumés/présentations cliniques

Document technique commun : modules (2) 3. Qualité Informations chimiques, pharmaceutiques et/ou biologiques 4. Non clinique Rapports d’études non cliniques (pharmacologie/toxicologie) 5. Clinique Rapports d’études cliniques Module 4 - Comme il est reconnu que les données non cliniques aident à définir la sécurité d’un produit, des études non cliniques sont mises en place (études pharmacologiques primaires et secondaires indiquant les effets du principe actif sur les différents organes, soit l’efficacité [im]prévue). Il convient de rappeler ici que ce module contient les résultats des investigations effectuées in vitro et sur des animaux, c’est-à-dire des données NON cliniques. Module 5 - Ce module comporte les données cliniques attestant du rapport bénéfices/risques (efficacité et sécurité) du produit. Le module 5 doit inclure les résultats des études menées sur des humains.

Document technique commun : modules (3) ICH (2015). Le triangle du CTD. Consulté le 7 septembre 2015 sur http://www.ich.org/products/ctd.html

Exigences procédurales pour l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) Une AMM peut s’obtenir de deux manières différentes : Procédure centralisée (CP) Procédures non centralisées Procédure décentralisée (DCP) Procédure de reconnaissance mutuelle (MRP) Procédure nationale Chaque procédure spécifie ses propres responsabilités et dispositions juridiques pour les autorités compétentes (EMA ou ANC, c’est-à-dire autorités nationales compétentes) et les titulaires d’AMM. La procédure centralisée (CP) est régie par le règlement nº 726/2004/CE (consulté le 8 septembre 2015 sur http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1441697290872&uri=CELEX:32004R0726) La procédure décentralisée est régie par la directive 2001/83/CE (consultée le 8 septembre 2015 sur http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1441700788112&uri=CELEX:32001L0083) Voir également EudraLex – Volume 2A – Procedures for marketing authorisation. Consulté le 8 septembre 2015 sur http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-2/index_en.htm

Procédures d’autorisation de mise sur le marché de l’UE z Procédure centralisée Procédure de reconnaissance mutuelle Procédure décentralisée Procédure nationale Tous les États membres de l’UE Un ou plusieurs États membres de l’UE Un ou plusieurs États membres de l’UE Uniquement un État membre de l’UE

Procédure centralisée (CP) (1) L’Agence européenne des médicaments (EMA) est responsable de la CP Une seule demande est déposée auprès l’EMA ; tous les États membres (MS) sont impliqués dans la procédure Le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) procède à une évaluation scientifique du dossier Des experts rapporteurs et co-rapporteurs de chaque MS (souvent de l’autorité réglementaire) évaluent le dossier La procédure complète prend jusqu’à 210 jours, mais des « clock stops » sont possibles Conformément au règlement (CE) nº 726/2004/CE (consulté le 8 septembre 2015 sur http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1441697290872&uri=CELEX:32004R0726) Les « clock stops » sont des périodes octroyées pour éclaircir des problèmes pendant lesquelles le processus est interrompu pour une durée spécifique. Après un clock stop, le processus reprend au moment de décompte du temps où il avait été arrêté.

Procédure centralisée (CP) (2) Le CHMP fait finalement part de son opinion et recommande à la Commission européenne d’octroyer ou de ne pas octroyer l’AMM au médicament. L’AMM est donc finalement accordée par la Commission européenne. La CP résulte en une AMM pan-européenne, valide dans tous les États de l’Espace économique européen (EEE). Le même nom commercial (nom inventé) est employé dans tous les États, et les informations courantes sur le produit (résumé des caractéristiques du produit [RCP], étiquettes et notices) sont traduites dans les 24 langues officielles de l’UE. Conformément au règlement (CE) nº 726/2004/CE (consulté le 8 septembre 2015 sur http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1441697290872&uri=CELEX:32004R0726) L’étiquetage et les notices sont réglementés conformément à la directive (CE) 2001/83 (consultée le 8 septembre 2015 sur http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1441700788112&uri=CELEX:32001L0083), articles 54 et 59.

Procédure centralisée (CP) (3) La CP est obligatoire pour : les médicaments traitant les pathologies suivantes ○ VIH ou SIDA ○ maladies neurodégénérative ○ cancer ○ troubles auto-immuns ou autres anomalies du système immunitaire ○ diabète ○ maladies virales les médicaments dérivés des produits biotechnologiques (génie génétique par exemple) les médicaments basés sur des thérapies avancées, telles que la thérapie génique, la thérapie cellulaire somatique ou les médicaments issus de l’ingénierie tissulaire les médicaments orphelins (destinés aux maladies humaines rares) La CP est facultative pour : les médicaments qui constituent des innovations techniques, scientifiques ou thérapeutiques considérables les médicaments dans l’intérêt de la santé publique

Procédures non centralisées Il existe trois systèmes pour les nouvelles demandes qui ne peuvent pas suivre la CP ou choisissent de ne pas la suivre : La procédure nationale La procédure de reconnaissance mutuelle (MRP) d’un produit déjà autorisé (titulaire d’une AMM nationale) La procédure décentralisée (lorsque le produit ne dispose pas d’AMM européenne existante)

Procédures nationales Les procédures nationales peuvent être suivies dans deux circonstances : Les procédures nationales indépendantes, strictement limitées aux médicaments qui doivent être autorisés et commercialisés dans un seul État membre Si le médicament doit être commercialisé dans plusieurs États membres, la procédure nationale doit être suivie d’une procédure de reconnaissance mutuelle. Il est aussi possible de choisir une procédure décentralisée pour obtenir des AMM en parallèle dans plusieurs États membres. Pour les extensions de médicaments déjà autorisés au niveau national Dosages, formes pharmaceutiques ou voies d’administration supplémentaires Les États membres doivent s’assurer que la procédure d’obtention d’une AMM s’effectue dans un délai maximum de 210 jours après la soumission d’une demande valide. Il est possible d’observer des clock stops.

Procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisées (1) Les deux procédures sont basées sur la reconnaissance par des autorités nationales compétentes d’une évaluation effectuée par les autorités d’un État membre. Ces procédures ont pour objectif de faciliter l’accès à un marché unique en comptant sur la reconnaissance mutuelle Un État membre de référence (RMS) et un ou plusieurs États membres concernés (CMS) sont impliqués Il n’est pas nécessaire de rechercher une AMM dans les 28 États membres pour utiliser ces procédures ; deux au minimum suffisent.

Procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisées (2) Le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché (DAMM) est évalué par un État membre (celui de référence, RMS) qui fait part de son analyse aux autres États membres (les États concernés, CMS) La société peut choisir le RMS et les CMS La société peut choisir le nom commercial Une AMM nationale (y compris RCP et notice homogénéisés) est octroyée par chaque État membre impliqué Ces procédures sont contrôlées par les chefs d’agences de médicaments (HMA) par le biais du groupe de coordination des procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisées (CMDh)

Procédure de reconnaissance mutuelle (MRP) Une demande identique de reconnaissance mutuelle doit être déposée auprès de tous les CMS Le RMS prépare un rapport d’évaluation ou en actualise un existant dans les 90 jours Des copies du rapport d’évaluation sont envoyées à tous les CMS avec le RCP, l’étiquetage et la notice approuvés Les CMS ont alors 90 jours pour reconnaître la décision du RMS Les AMM nationales seront octroyées dans les 30 jours suivant la reconnaissance de l’accord Basée sur le principe de reconnaissance mutuelle par les États membres concernés (CMS) d’une AMM nationale octroyée par un État membre de référence (RMS). La procédure de reconnaissance mutuelle est basée sur le principe de reconnaissance mutuelle, par les États membres de l’UE, de leurs autorisations nationales respectives de mise sur le marché. Une demande de reconnaissance mutuelle peut être déposée auprès d’un ou de plusieurs États membres. Les demandes doivent être identiques et tous les États membres doivent être prévenus. Dès qu’un État membre décide d’évaluer le produit pharmaceutique (il devient alors « État membre de référence »), il notifie les autres États membres qui ont également reçu la demande (et qui deviennent alors des « États membres concernés »). Les États membres concernés interrompent leurs propres évaluations et attendent la décision de l’État membre de référence sur le produit en question. Cette procédure d’évaluation entreprise par l’État membre de référence peut prendre jusqu’à 210 jours et se termine par l’autorisation de mise sur le marché octroyée dans cet État membre. Il se peut également qu’une autorisation de mise sur le marché ait déjà été octroyée par l’État membre de référence. Dans ce cas, il dispose de 90 jours pour actualiser le rapport d’évaluation existant. Dès que l’évaluation est terminée, des copies de ce rapport sont envoyées à tous les États membres. Elles sont accompagnées du résumé des caractéristiques du produit (RCP), de l’étiquetage et de la notice. Les États membres concernés disposent ensuite de 90 jours pour reconnaître la décision de l’État membre de référence ainsi que le RCP, l’étiquetage et la notice sous la forme approuvée. Les autorisations de mise sur le marché nationales doivent être octroyées dans les 30 jours suivant la reconnaissance de l’accord.

Objections à la reconnaissance mutuelle Les objections à la reconnaissance peuvent uniquement invoquer un risque grave potentiel pour la santé publique.* Le problème sera alors déféré au groupe de coordination (CMDh) où les États membres devront parvenir à un consensus dans les 60 jours. En cas d’échec, la procédure est soumise à l’arbitration du comité scientifique (CHMP) de l’EMA. * En vertu de la directive 2001/83/CE, le terme « risque lié à l’usage d’un médicament » est défini en tant que « tout risque pour la santé du patient ou la santé publique lié à la qualité, à la sécurité ou à l’efficacité du médicament » (ou tout risque d’effets indésirables sur l’environnement). Risques graves potentiels pour la santé publique (voir aussi les diapositives 36 – 38 pour plus de détails) Extrait de : Guideline on the definition of a potential serious risk to public health in the context of Article 29(1) and (2) of Directive 2001/83/EC — Mars 2006 (2006/C 133/05) 2. Définition du risque potentiel en matière de santé publique La directive 2001/83/CE ne fournit pas de définition de « risque potentiel pour la santé publique », mais elle offre les définitions suivantes. — Le terme « risque lié à l’usage d’un médicament » est défini au point 28 de l’article 1, premier tiret de la directive 2001/83/CE en tant que « tout risque pour la santé du patient ou la santé publique lié à la qualité, à la sécurité ou à l’efficacité du médicament » (ou tout risque d’effets indésirables sur l’environnement). — Au point 28a de l’article 1 de cette même directive, le terme « rapport bénéfice/risque » est défini comme « l’évaluation des effets thérapeutiques positifs du médicament au regard du risque tel que défini au point 28), premier tiret » Pour l’application de cette directive, les définitions suivantes sont observées : — un « risque » correspond à la probabilité d’apparition d’un événement ; — un « risque grave potentiel pour la santé publique » correspond à une situation où il serait fort possible qu’un danger sérieux résultant d’un médicament humain dans le contexte de son utilisation proposée affecte la santé publique ; — dans ce contexte, « grave » signifie un danger susceptible de provoquer la mort, de menacer le pronostic vital, d’engendrer l’hospitalisation du patient ou de prolonger une hospitalisation existante, de causer une incapacité ou une invalidité persistantes ou considérables, ou de provoquer des malformations ou des anomalies congénitales, ou encore d’autres symptômes prolongés ou permanents chez les humains exposés.

Procédure décentralisée (DCP) La DCP est disponible pour les nouveaux produits qui n’ont pas encore été autorisés dans un pays de l’EEE et pour lesquels la CP n’est pas obligatoire La demande est déposée simultanément auprès de tous les États membres impliqués. Le RMS prépare un rapport d’évaluation. Les CMS ont alors 90 jours pour reconnaître la décision du RMS ou indiquer les problèmes à résoudre. Les AMM nationales seront octroyées dans les 30 jours suivant la reconnaissance de l’accord Le produit fait l’objet d’une autorisation nationale dans le RMS et dans chaque CMS avec un RCP, une notice et un étiquetage homogénéisés

Types de demandes pour l’AMM d’un produit pharmaceutique Demande autonome (complète) (tous les modules du CTD) Demande mixte Demande générique Demande hybride Demande de produit biologique similaire (biosimilaire) Demande d’usage bien établi Demande de nouvelle combinaison contenant des principes actifs déjà utilisés dans des produits autorisés Demande de « consentement éclairé »

Extension d’une AMM « L’extension d’une AMM » ou « extension » indique une modification répertoriée à l’annexe I du règlement (CE) nº 1234/2008 et qui remplit les conditions ci-dessous : 1. Modifications du ou des principes actifs lorsque les caractéristiques de sécurité et d’efficacité ne sont pas vraiment différentes 2. Modifications du dosage, de la forme pharmaceutique ou de la voie d’administration De telles demandes sont évaluées conformément à la même procédure que celle prévue pour les AMM initiales L’extension peut être octroyée en tant que nouvelle AMM ou incluse dans l’AMM initiale à laquelle elle se rapporte

Procédures de variation (1) Article 23 de la directive 2001/83/CE Exige que le titulaire de l’AMM actualise le dossier en permanence afin de tenir compte des progrès techniques et scientifiques, et qu’il introduise toute modification qui peut s’avérer nécessaire pour la fabrication et le contrôle du produit pharmaceutique L’actualisation doit passer la procédure de variations et figurer dans le dossier et/ou dans les présentations et résumés globaux, le cas échéant

Procédures de variation (2) Chaque titulaire d’autorisation de mise sur le marché (TAMM) doit actualiser l’AMM avec l’apparition de nouvelles données pendant toute la durée de vie du produit. Il convient d’utiliser alors la procédure de variation. Toute demande par le TAMM de modification de la longueur d’une AMM octroyée conformément à la législation doit être déposée auprès de tous les États membres ayant précédemment autorisé le produit pharmaceutique en question.

Renouvellements L’AMM peut être renouvelée après cinq ans sur la base d’une réévaluation du rapport bénéfices/risques par l’autorité compétente de l’État membre responsable. Au moins 9 mois avant l’expiration de l’AMM, le TAMM fournit à l’autorité compétente une version consolidée du fichier en matière de qualité, de sécurité et d’efficacité, y compris toutes les variations introduites depuis l’obtention de l’AMM. Une fois renouvelée, l’AMM est valide pour une période illimitée, sauf si l’autorité compétente décide sur la base d’arguments de pharmacovigilance justifiés de procéder à un renouvellement supplémentaire de cinq ans.

Refus d’une AMM L’AMM sera refusée si Le rapport bénéfices/risques est considéré comme non favorable L’efficacité thérapeutique est insuffisamment justifiée par le demandeur La composition qualitative ou quantitative n’est pas déclarée L’AMM sera également refusée si des documents ou des informations envoyés avec la demande ne sont pas conformes à la législation. Le demandeur ou TAMM est responsable de l’exactitude des données et documents fournis Conformément à l’article 26 de la directive 2001/83/CE

Options d’obtention d’une AMM Selon la demande, les différentes options sont : Pour les CP Autorisation de mise sur le marché Autorisation de mise sur le marché conditionnelle Autorisation de mise sur le marché octroyée dans des circonstances exceptionnelles Pour les procédures nationales/DCP/MRP Autorisation de mise sur le marché conditionnelle - Article 14(7) du règlement (CE) nº 726/2004 Autorisation de mise sur le marché octroyée dans des circonstances exceptionnelles - Article 14(8) du règlement (CE) nº 726/2004 et article 22 de la directive 2001/83/CE Autorisation de mise sur le marché soumise à conditions – Article 9.4 b, c, ca, cb, cc. du règlement nº 726/2004

Lectures complémentaires Base légale – Législation européenne – EUDRALEX La législation de l’industrie pharmaceutique peut se trouver dans divers volumes de la publication The rules governing medicinal products in the EU. Disponible sur http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/index_en.htm (consulté le 8 septembre 2015).

Lectures complémentaires Volume 1 – Pharmaceutical legislation of EUDRALEX contient des directives, des règlements et d’autres informations. Il y a deux textes fondamentaux : Parlement européen (2001). Directive 2001/83/CE sur le code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. Consultée le 8 septembre 2015 sur http://eur-lex.europa.eu/legal- content/EN/TXT/?qid=1441700788112&uri=CELEX:32001L0083 Parlement européen (2004). Règlement (CE) nº 726/2004/CE spécifiant les procédures communautaires relatives à l’autorisation et à la supervision des médicaments à usage humain et vétérinaires, et établissant une Agence européenne des médicaments. Consulté le 8 septembre 2015 sur http://eur-lex.europa.eu/legal- content/EN/TXT/?qid=1441697290872&uri=CELEX:32004R0726