DCEM 1 Année 2011 – 2012 Cours N°1 - Système immunitaire (généralités) - Organes lymphoïdes - Antigènes

Système Immunitaire Ensemble des mécanismes cellulaires et moléculaires capables de répondre de manière collective et coordonnée à l'introduction d'une substance étrangère infectieuse ou non, dans l'organisme.

Système Immunitaire Les lymphocytes T et B de même que les monocytes/macrophages, les cellules NK, les cellules dendritiques, expriment différents récepteurs et sécrètent des substances solubles : - Cytokines (Interleulines, chimiokines...) - Récepteurs (Formes solubles)

Système Immunitaire Immunité non spécifique (innée) - Polynucléaires neutrophiles - Polynucléaires éosinophiles, basophiles - Monocytes/Macrophages - Lymphocytes NK - Cellules dendritiques (myéloïdes et plasmacytoïdes) Immunité spécifique (adaptative) - Lymphocyte B - Lymphocyte T

Immunité Spécifique ou adaptative - Capacité de réponse spécifique à un antigène - Mémoire

Immunité Spécifique ou adaptative LYMPHOCYTE B - Producteur d'immunoglobulines (après différenciation en plasmocytes) (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE) Ag CD79a/CD79b Ig BCR

Immunité Spécifique ou adaptative LE LYMPHOCYTE T:  Exprime un récepteur membranaire: TCR  Contrairement aux immunoglobulines le TCR n'est pas sécrété - TCR a b - TCR g d TCR CD3 CMH

Immunité Spécifique ou adaptative Diversité des Igs/BCR et du TCR - Immunoglobulines : Nécessité préalable d'un réarrangement des gènes codant pour les Igs (chaînes lourdes et légères) VH1 VHn DH1 DHn JH1 JHn DH JH VH DH JH - TCR: Nécessité d'un réarrangement des gènes codant pour les chaînes a/b ou g/d + autres mécanismes générateurs de diversité

Immunité adaptative lymphocytes B et T - Expression de récepteurs à l’Antigène: BCR, TCR - Expression de divers autres récepteurs membranaires : - Costimulation/modulation - Coopération / dialogue / communication - Adhésion / Migration... - Production et sécrétion de substances solubles: cytokines (interleukines, interférons...)

Immunité Non Spécifique ou Innée Cellules: Polynucléaires neutrophiles, éosinophiles, basophiles Monocytes/macrophages Cellules dendritiques (plasmacytoïdes, myéloïdes) +++ Lymphocytes NK sous-populations minoritaires de Lymphocytes T: T-NK, MAIT Récepteurs membranaires ou solubles, récepteurs intracellulaires Molécules d’adhésion Cytokines: interleukines, interférons, chimiokines, facteurs de croissance Système du complément Kinines, prostaglandines/leukotriènes Peptides anti-microbiens ……………….

Cellules NK et Récepteurs NK Immunologie L.Chatenoud, J-F Bach

Récepteurs Toll-like (TLR) Immunologie L.Chatenoud, J-F Bach

Récepteurs Toll-like (TLR) Immunologie L.Chatenoud, J-F Bach

Germes et immunité innée PAMP PPR Peptidoglycanes bactériens (muramyl-dipeptides) NOD (intracellulaire) Lipopeptides / Lipoprotéines TLR2 ADN double brin (virus) TLR3 (membrane) RIG1 (intracellulaire) LPS bactériens TLR4 (+ CD14) Motifs oligo CpG ADN TLR9

Les Organes Lymphoïdes

Organes Lymphoïdes ORGANES LYMPHOÏDES PRIMAIRES (Différenciation Maturation) Foetus : Foie, Rate, Moelle osseuse, Thymus... Après la naissance : - Moelle osseuse - Thymus ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRES (réponse aux Ag étrangers) - ganglions - rate - tissus lymphoïdes associés aux muqueuses - amygdales

Moelle Osseuse Os plats spongieux : sternum, vertèbres, côtes, os iliaques... - Charpente Réticulaire - Cellules Hématopoïétiques à différents stades de différenciation :  Cellules souches (stem cells) : capacité d’autorenouvellement  Polynucléaires :  neutrophiles  éosinophiles  basophiles  Monocytes  Erythroblastes  réticulocytes  Lymphocytes  Mégacaryocytes  plaquettes - Cellules stromales (cellules nourricières) - Adipocytes Lymphopoïèse (comme l’hématopoïèse) : phénomène continu TOUTE LA VIE Mort Cellulaire++

Le Thymus : - Progression des cellules du CORTEX  MEDULLA - Principal siège de lymphopoïèse T - Progression des cellules du CORTEX  MEDULLA - Education thymique+ - MORT CELLULAIRE ++

Le Thymus DiGeorge - organe bilobé - médiastin antérieur - développé à partir des 3e et 4e poches pharyngées (6e semaine) - chaque lobe est divisé en lobules - chaque lobule comprend : - un cortex (riche en lymphocytes T) - une médullaire interne COMPOSITION CELLULAIRE : * cellules lymphoïdes (origine : moelle osseuse) - T : Thymocytes (précurseurslymphocytes T matures) - B : minoritaire * cellules épithéliales - parfois regroupées en amas, serrées en bulbe d’oignon : CORPUSCULE DE HASSALL (Médullaire) * cellules dendritiques RESEAU VASCULAIRE RICHE - vaisseaux sanguins - vaisseaux lymphatiques INVOLUTION LENTE++ DiGeorge

Ganglions Hile - Structures Nodulaires :  1 cm  - Le long des vaisseaux lymphatiques - "Filtres" - Structure Capsule fibreuse percée par des vaisseaux lymphatiques afférents vaisseaux lymphatiques afférents - Lymphocytes - Monocytes/Macrophages - Cellules dendritiques - Ag solubles Hile Vaisseaux sanguins efférents Vaisseaux sanguins afférents

Ganglions CORTEX EXTERNE MEDULLAIRE Cortex superficiel : - lymphocytes T en périphérie - cellules dendritiques Cortex profond : - follicules primaires : amas de cellules : - lymphocytes B +++ - lymphocytes T ± - cellules dendritiques folliculaires - follicules secondaires - centres germinatifs - vaisseaux sanguins afférents (HEV ++) MEDULLAIRE - populations lymphocytaires moins denses - lymphocytes B - plasmocytes - cellules dendritiques ++ - macrophages HILE : - vaisseaux lymphatiques EFFERENTS - vaisseaux sanguins AFFERENTS

Rate - Siège hypochondre gauche -  150 g chez l’adulte - CAPSULE FINE : ● 1 artère entre par le hile HILE ● 1 veine sort par le hile (SYSTEME PORTE)

Rate Manchon lymphoïde Vaisseau Coupe

Avec centre germinatif PLAQUES DE PEYER Duodénum  iléon Nombre : 2  300 Analogues aux ganglions (mais ne comporte pas de vaisseaux lymphatiques afférents) Cryptes épithélium Cellules M Lymphocytes intraépithéliaux Follicule secondaire Avec centre germinatif Follicule primaire Muscularis Mucosae

AUTRES ORGANES LYMPHOÏDES SECONDAIRES - Tissu lymphoïde associé aux muqueuses : - bronches - glandes mammaires - glandes lacrymales - tube digestif - plaques de Peyer - appendice - Amygdales - Voies aériennes supérieures (cercle de Waldeyer) - Autres : - Peau - pas dans le SNC ++ - parfois tissu lymphoïde ectopique (en pathologie, exemple : synoviale dans la polyarthrite rhumatoïde)

SANG PÉRIPHÉRIQUE Les cellules immunes Lymphocytes B, T, NK (1500 - 3500 / mm3) Variable avec l’âge Petit Lymphocyte Grand lymphocyte à grains (LGL) Polynucléaires Neutrophiles (1800-6000/mm3), Eosinophiles (50-350/mm3), Basophiles (<50/mm3) Monocytes (150- 1000/mm3) Identifiables par la morphologie, les propriétés tinctoriales, l’expression de diverses molécules de surface (ou intracellulaires): CD 1 à > 200

Cellules immunitaires Dans les tissus périphériques NK PNeutro Lymphocyte T Lymphocyte B Macrophage Monocytes

Cellules immunitaires Hétérogénéité Lymphocyte B (stade de différenciation, CD5+ ou CD5-….) Lymphocytes T : différences morphologiques TCR ab ou gd CD4, CD8 Effecteurs auxiliaires (Th0, Th1, Th2, Th17, TFH…) Cytotoxiques ● NK ● Cellules dendritiques: myéloïdes, plasmacytoïdes, folliculaires immatures, matures

T-NK Régulation périphérique des fonctions effectrices des lymphocytes B et T Ç myéloïdes et mésenchymateuses suppressives NK reg MAIT Cellule dendritique Immature T régulateur (Treg) T effecteur (Th0, Th1, Th2) B reg Th17 B

Antigènes Substance immunogène : capable de lier un anticorps un récepteur T Antigène : capacité de lier ces structures et de déclencher une réponse immunitaire Lien entre la structure physico-chimique et cette capacité : ? Nature des antigènes : ● protéines ● lipides, glucides ● acides nucléiques (ADN, ARN) ● souvent mixte ou complexe : glycolipides glycoprotéines ribonucléoprotéines molécules de synthèse

Antigène ● STRUCTURE : simple : - peptide linéaire - sucre complexe : - macromolécule Partie reconnue par un anticorps ou un récepteur T : déterminant antigénique ou EPITOPE - Les antigènes sont souvent des mosaïques d’épitopes, d’immunogénicités différentes. ● Selon l'origine de l'organisme qui l'exprime : - AUTO ANTIGENE - ALLO ANTIGENE - XENO ANTIGENE

Antigène ANTIGENES RECONNUS PAR LES ANTICORPS A - Protéines : - structure linéaire forme soluble - structure tridimensionnelle support solide (cellule, bactérie...) 1) épitope continu ou séquentiel : séquence primaire +++ antigénicité conservée après dénaturation

Antigène B - Polysaccharides : sucre simple (5 à 6 oses) 2) épitope discontinu ou conformationnel B - Polysaccharides : sucre simple (5 à 6 oses) polymères linéaires ou branchés souvent unité répétée tout au long de la chaîne Polyfructose : LEVANE Polygalactose : GALACTANE Polyglucose : DEXTRANE

Antigène - LIPIDES rares glycolipides++ - ACIDES NUCLEIQUES : ARN et ADN - HAPTÈNE H H Réponse AC H-P1 P1 P1 H H Réponse AC H-P2 P2 P2 ● Hormones ● Métaux lourds : chrome, Nickel ● Médicaments et différents produits chimiques de synthèse : dinitrochlorobenzène, trinitrochlorobenzène

TCR : reconnaît un peptide en association au CMH (restriction par le CMH) Le TCR (récepteur T) : - reconnaît un peptide en association au CMH (restriction par le CMH) - parfois glycolipide associé à CD1 (cellules T- NK) - parfois reconnaît la protéine MR1 (cellules MAIT) CMH I CD8 Lymphocyte T CD8+ TCR CMH II CD4 TCR Lymphocyte T CD4+

Cellule présentatrice d'antigène Super-antigène CPA Cellule présentatrice d'antigène CMH II Super antigène TCR  b CD3 LYMPHOCYTE T

Régulation de la morphogénèse des organes lymphoïdes Lymphotoxine a -/- Lymphotoxine b -/- Souris Aly/aly Absence de ganglion Absence de plaques de Peyer RANK -/- RANK L -/- Absence de ganglion HOX11 -/- Absence de rate Syndrome de Di George Défaut de développement des 3ème et 4ème arcs branchiaux