Guy BAUDENS et Bernard COMBE Valenciennes et Montpellier

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1 Guy BAUDENS et Bernard COMBE Valenciennes et Montpellier
Module Ville-Hôpital Médico-économie – Biosimilaires – Pharmacovigilance Guy BAUDENS et Bernard COMBE Valenciennes et Montpellier

2 Chiffres de dépenses de l’AM et biothérapies de la PR
Budget total de l’assurance maladie : ONDAM milliards € 13 % Part du médicament : 23,4 milliards € Soins de ville Hôpital 3 % 5,4 milliards € (dont 1,5 % inscrit sur la liste en sus) 10 % 18 milliards € Rang Produit 1 Humira® 2 Lucentis® 3 Crestor® 4 Doliprane® 5 Enbrel® Prise en charge de la PR : 974 millions € (0,6 % des dépenses d’AM) Rang Produit 1 Avastin® 2 Herceptin® 3 Sovaldi® 4 Rémicade® 5 Mabthéra® Marché des biothérapies de la PR : 439 millions € Marché de ville Biothérapies SC : 309 millions € Marché hospitalier Biothérapies IV : 130 millions € Enbrel, Humira, Cimzia, Simponi et Orencia SC Rémicade, Roactemra, Orencia et Mabthéra IV Sources: LFSS 2014, rapport de l’assurance maladie 2013 (cout total de la maladie), données de ventes GERS ville/hôpital en YTD à aout 2014

3 Des ressources de santé limitées
Une forte contribution du médicament dans les économies demandées : LFSS 2014 Mesures M€ Sur les médicaments (hôpital et ville) 960 Sur les organisations hospitalières 600 Sur les revenus des professionnels de santé (radiologues, biologistes) 130 Sur les dispositifs médicaux 120 Autres 510 2,4 milliards € d’économies planifiés en 2014 Prévision PLFSS 2015 : 900 M€ sur les médicaments Des ressources de santé limitées La CEESP est une commission d’évaluation rattachée à la HAS Elle a pour mission : L’élaboration et la diffusion des avis d’efficience sur les stratégies de soins. La comparaison et la hiérarchisation dans un objectif de santé publique d’optimisation des dépenses. L’analyse comparative de stratégies pour donner un rapport entre les coûts et bénéfices attendus/observés pour la santé et la qualité de vie. Quels sont les médicaments concernés ? (médicaments innovants, coûteux, qui représentent un fort impact budgétaire) Dans le cadre d’une inscription ou réinscription sur la liste des médicaments remboursés par la sécurité sociale ou sur la liste en sus. Lorsqu’un ASMR 1, 2 ou 3 est sollicité par l’entreprise. Et si le produit est susceptible d’avoir un impact significatif sur les dépenses d’assurance maladie (impact sur organisation des soins, pratique professionnelle ou prise en charge des malades et CA attendu > 20 M€ à la 2ème année de lancement). Des choix doivent être faits pour assurer une allocation optimale des ressources Mise en place de la CEESP*: une commission d’évaluation médico-économique * Commission d’évaluation économique et de santé publique

4 Comment réalise t-on une analyse médico-économique
Comment réalise t-on une analyse médico-économique ? Différence de coûts et bénéfices entre une stratégie nouvelle et une stratégie de référence 3 2 1 4 Définir les différentes stratégies thérapeutiques, les comparer. Définir l’horizon temporel : période de temps qui prend en compte l’ensemble des bénéfices. Les essais cliniques se déroulent sur de courtes périodes ne permettant pas de capter tous les bénéfices thérapeutiques. Le recours à la modélisation permet alors de reproduire l’histoire de la maladie en décrivant les états de santé à partir des données de l’essai clinique. Définir les états de santé dans lesquels évolue le patient en fonction des différentes stratégies de traitements. Définir les coûts, il en existe 3 types : Coûts directs médicaux, directement imputables à la stratégie thérapeutique. Ex : coût des médicaments, coût des séjours hospitaliers, coût des consultations chez le médecin… Coûts directs non-médicaux. Ex: transport, temps des aidants, temps consacré à l’intervention par les bénéficiaires. Coûts indirects : absentéisme, arrêts de travail, perte de productivité...

5 Comment réalise t-on une analyse médico-économique
Comment réalise t-on une analyse médico-économique ? Le concept des QALYs : l’efficacité pondérée par la qualité de vie L’utilité correspond à la valeur relative de chaque état de santé Elle est déterminée par les préférences des patients à chaque état de santé (questionnaire de qualité de vie EQ5D par exemple) Valeur numérique attribuée à un état de santé, variant de 0 (mort) à 1 (état de parfaite santé) 1 0,7 0,5 Patients atteints de PR légère à modérée Patients atteints de PR modérée à sévère Calcul de QALY = années de vie gagnées grâce à l’utilisation d’un traitement (efficacité) pondérées par la qualité de vie (score d’utilité à chaque état de santé) Années de vie gagnées en bonne santé Fautrel B , étude qualité de vie des patients atteints de PR 2010

6 Efficacité (Effet de santé)
Résultats de l’analyse médico-économique  Le ratio différentiel coût résultat (RDCR) de l’analyse de référence Coûts (€) Efficacité (Effet de santé) ∆ Coût € RDCR = = = €/année de vie gagnée en bonne santé ∆ Efficacité 2 QALYs Fautrel B , étude qualité de vie des patients atteints de PR 2010

7 Etude coût-utilité : contexte
Objectif : analyse coût-utilité du tocilizumab IV par rapport aux traitements actuels de la PR d’un point de vue des payeurs du Royaume-Uni Horizon temporel : durée de vie entière des patients, correspondant à 21,5 ans Population : PR modérée et sévère chez des patients tolérants ou intolérants au méthotrexate Critère primaire de l’étude : années de vie gagnées en bonne santé (QALY) Traitements comparés : Monothérapie : tocilizumab (TCZ) vs. autre biologique (AB) (1re ligne), tocilizumab vs autre biologique (2e ligne) Combothérapie : tocilizumab-méthotrexate (MTX) vs. méthotrexate-autre biologique (1re ligne), tocilizumab-méthotrexate vs méthotrexate-autre biologique (2e ligne) Diamantopoulas A & al. PharmacoEconomics 2014 DOI

8 Analyse coût-utilité : résultats sur 21,5 ans
Output Coût médicament Coût total QALY RDCR Monothérapie AB £ £ 8,0162 TCZ (1re ligne) £ £ 8,4987 7 289 £ par année de vie gagnée en bonne santé TCZ (2e ligne) £ £ 8,5194 £ par année de vie gagnée en bonne santé Combothérapie £ £ 8,8609 £ £ 8,9050 Stratégie dominante (moins chère et plus efficace) £ £ 8,8983 Au Royaume-Uni, si le RDCR est en dessous de la valeur seuil (définie à £/QALY), on estime que la stratégie est efficiente et que le produit est éligible au remboursement Diamantopoulas A & al. PharmacoEconomics 2014 DOI

9 Autres leviers pour maîtriser les dépenses : les biosimilaires
Droit de substitution Modalités de prescription Nouvelle législation des biosimilaires* Arrivée des biosimilaires Remicade 2015 Enbrel 2016 Mabthera 2017 Humira 2018 En initiation de traitement ou en continuité de traitement déjà initié avec un BS Substitution autorisée au sein d’un seul et même groupe de la liste de référence Substitution uniquement si le prescripteur ne l’a pas exclue Primo-prescription : mention expresse « en initiation de traitement » Renouvellement : mention expresse « non substituable, en continuité de traitement » Possibilité de s’opposer à la substitution par le biais d’une mention « non substituable » manuscrite Nouvelle législation des biosimilaires. Droit de substitution : En initiation de traitement ou en continuité de traitement déjà initié avec un BS. Substitution autorisée au sein d’un seul et même groupe de la liste de référence. Substitution uniquement si le prescripteur ne l’a pas exclue. Modalités de prescription : Primo-prescription : mention expresse « en initiation de traitement ». Renouvellement : mention expresse « non substituable, en continuité de traitement ». Par ailleurs, le médecin garde la possibilité de s’opposer à la substitution par le biais d’une mention « non substituable » manuscrite. Objectif en 2015 : économiser 30 M€ grâce aux biosimilaires * En attente d’un décret en CE, dont la publication est annoncée pour 2015

10 Les biosimilaires Définitions Intérêt des biosimilaires
Biomédicaments : substances produites à partir d’une cellule ou d’un organisme vivant ou dérivé de ceux-ci Biosimilaires : substances « similaires » à un médicament biologique de « référence » (déjà autorisé) Intérêt des biosimilaires Lorsque le brevet d’un médicament de référence est tombé dans le domaine public Baisse des coûts pour les payeurs Intérêt commercial pour les firmes

11 Biosimilaires = génériques ? NON
Génériques = médicaments possédant par rapport au médicament chimique de référence La même composition qualitative et quantitative en substance active La même forme pharmaceutique Une bioéquivalence démontrée (concentration sérique) Biosimilaires = copies d’un biomédicament de référence MAIS Molécules complexes : taille, conformation spatiale, formule chimique qui ne peuvent être obtenues par la chimie de synthèse Nécessité de nombreuses méthodes d’analyses physico-chimiques et biologiques pour évaluer et vérifier que chaque lot répond aux normes de qualité et de pureté

12 Biosimilaires = génériques ?
Impossible de garantir que le profil de la molécule obtenue a pu être parfaitement vérifié et est identique à la molécule de référence La composition du produit final est influencée par de nombreux facteurs : Les cellules productrices utilisées Les modifications post-translationnelles Les méthodes de purification Les conditions de stabilisation et de conservation La préparation finale… Colbert & Cronstein. Arthritis & Rheum. 2011;63:

13 Biosimilaires = génériques ?
Données requises pour l’évaluation d’un produit générique et d’un produit biosimilaire (CMC : Chemistry, Manufacturing, Control) Générique Biosimilaire CMC – information standard CMC – comparabilité Données non-cliniques Bioéquivalence clinique Efficacité clinique Sécurité clinique

14 Biosimilaires Comparaison des propriétés
« Médicament biologique similaire à un médicament de référence » Nécessité de comparaison des 2 médicaments Le médicament de référence Le médicament qui souhaite être « biosimilaire » Comparaison des propriétés Physico-chimiques et biologiques : qualité Pharmacodynamiques et toxicologiques : sécurité Cliniques : efficacité et tolérance

15 Biosimilaires Développement clinique et enregistrement
La qualité pharmaceutique Comparée aux critères de qualité du médicament de référence Recherche de différence de structure moléculaire, de propriétés physico-chimiques ou biologiques Le profil de sécurité et de toxicologie Études pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et toxicologiques Versus le produit de référence Un dossier clinique Pour établir l’équivalence thérapeutique versus le médicament de référence

16 Biosimilaires Anticorps monoclonaux biosimilaires en Rhumatologie
Recommandations de l’EMA Qualité – sécurité – clinique Efficacité Tolérance Immunogénicité Essais randomisés, double-aveugle versus la biothérapie de référence (type essais de phase III) Démontrer la similarité clinique (non-infériorité) Dans la principale indication (population homogène) du médicament de référence Données d’immunogénicité Colbert & Cronstein. Arthritis & Rheum. 2011;63:

17 Biosimilaires en Rhumatologie Anticorps monoclonaux biosimilaires
Recommandations de l’EMA Extrapolation à d’autres indications du biomédicament de référence Possible mais non systématique Fonction : expérience clinique, mécanisme d’action et pathogénie, possibles différences de tolérance selon la population… Programme de pharmacovigilance post-autorisation La décision de substitution renvoyée sur les agences nationales En France, un décret en préparation avec , à priori, substitution possible uniquement si primo prescription Prescription avec mention du nom commercial

18 Pharmacovigilance Disparités régionales Bilan ANSM 2012/13
Projet SAPHIR

19 Le défaut de déclaration vient souvent des craintes : de la complexité de la déclaration, des renseignements complémentaires à fournir, des disparités régionales des déclarations NORD LR*- APHP Nouveau né/allaitement/grossesse - + Classes de gravité 4 6 Mésusage Autres étiologies Traitement nécessaire ? Produits sanguins ou biologiques * Languedoc-Rousillon

20 ANSM - Pharmacovigilance C.R activité 2012/13

21 Nombres de déclarations CRPV
dont nouveaux mises à jour dont EIG

22 Base européenne : EUDRAVIGILANCE
20 % des déclarations : françaises (50 000) pour 13 % de la population européenne Évolution des notifications France + 12 %/Union Européenne + 3,6 % Finalement, nous ne sommes pas de si mauvais élèves ! Moins de 10 % des effets graves sont notifiés 350 à 700 notifications par million d’habitants et par an Seulement 10 % des médecins notifient France : 568 notifications/million d’habitants (2014)

23 Procédures de gestion des risques
Si signaux de sécurité  Etudes de sécurité-efficacité post AMM  Révision du rapport bénéfice/risque Compte tenu des données contemporaines Du progrès de la thérapeutique Et des données issues des risques

24 La procédure de réévaluation a débouché sur
11 suspensions ou arrêts de commercialisation 13 restrictions majeures d’indications 6 restrictions majeures de conditions de prescriptions et de délivrance 4 programmes de surveillance renforcée 24 avis défavorables en cours d’arbitrage au niveau européen Exemple : Suppression de la phénylbutazone et du Di-antalvic® Réévaluation des médicaments contenant de la codéine et du diclofénac , novembre 2012

25 Quelques données sur les biothérapies
Cas déclarés en France Produit Nombre de cas Nombre de cas graves Certolizumab 48 40 Etanercept 1 256 823 Adalimumab 1 075 699 Infiximab 2 215 1 838 Golimumab 51 37 Tocizilumab 1 029 871 Abatacept 257 164 Rituximab 2 040 1 555  Toutefois une rapide lecture du profil des effets indésirables ne semble pas faire apparaitre d’informations originales par rapport aux RCP actualisés des produits www. ansm.fr / CRPV Montpellier

26 Projet SAFIR Auto signalement des E.I par le patient sur la base SANOIA software Durée 3 ans C.Estellat (Pr Turbach) / (B.Fautrel ; T.Pham ; E.Hachulla) Accord du comité d’éthique + de la CNIL 40 % des rhumatologues initient # biothérapies/nouveau patient/an Accès personnalisé des patients à leurs données propres leurs vaccins des actions préventives Comparaison des déclarations médecins/malades