La Chimie des stéroïdes

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1 La Chimie des stéroïdes
Papamicaël Cyril INSA de Rouen

2 Introduction et Généralités
Stérols et les stéroïdes sont des composés très répandus dans la Nature Noyau gonane (cycle perhydrocyclopentaphénanthrénique) 3 - on englobe dans ces substances des molécules dans lesquelles ce squelette fondamental a subi de légères modifications (contraction ou élargissement de cycle ou encore remplacement d’atomes de carbone par des hétéroatomes).

3 Introduction et Généralités
La famille des stérols Le nom de « stérol » a été donné aux alcools solides qu’on obtenait des parties non-saponifiables des extraits lipidiques des tissus animaux

4 Introduction et Généralités Les stéroïdes
Le développement de la chimie des stéroïdes a trouvé un essor à partir des travaux d’Heinrich Wieland (prix Nobel 1927) et d’Adolf Windaus (prix Nobel 1928) qui ont déterminé la structure de l’acide cholique (acide biliaire). Ancienne formule de l’acide cholique Acide cholique

5 Introduction et Généralités
Les stéroïdes Les stéroïdes naturels jouant un rôle biologique, ont, pour la plupart reçu un nom trivial : estrone, androstérone, pregnénolone, testostérone etc…

6 Introduction et Généralités
Les stéroïdes

7 Introduction et Généralités
Les stéroïdes

8 Introduction et Généralités
Les stéroïdes Il est également possible d’envisager le remplacement d’un atome de carbone par un oxygène (oxa) ou bien un atome d’azote (aza).

9 Introduction et Généralités Biosynthèse des stéroïdes
Le squalène est un composé obtenu à partir de l'huile de foie de requin. 2 - Le squalène peut être obtenu à partir de sources végétales (huiles végétales principalement), y compris les graines d'amarante, germe de blé, et les olives

10 Introduction et Généralités
Biosynthèse des stéroïdes Le squalène est un triterpène, et est un élément essentiel à la synthèse du cholestérol, des hormones stéroïdes, et de la vitamine D dans le corps humain.

11 Introduction et Généralités
Biosynthèse des stéroïdes

12 Introduction et Généralités
Utilité des stéroïdes dans le monde animal et végétal Monde animal  Insectes Ecdysteroïdes tel que l’ecdystérone ; Les ecdystéroïdes ont été découverts comme contrôlant la mue et la métamorphose des insectes. b-ecdystérone

13 Introduction et Généralités
Utilité des stéroïdes dans le monde animal et végétal Monde animal Vertébrés  Hormones stéroïdiennes  Stéroïdes sexuels qui appartiennent aux hormones sexuelles qui sont responsables de la différence sexuelle et qui contribuent à la reproduction.

14 Introduction et Généralités
Utilité des stéroïdes dans le monde animal et végétal Monde animal Vertébrés  Hormones stéroïdiennes  Les corticostéroïdes (corticoïdes) sont des hormones stéroïdiennes naturelles sécrétées chez les êtres humains par le cortex de la glande surrénale (glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes) 2 - Les corticostéroïdes incluent les glucocorticoïdes (le plus connu : cortisol) qui ont des propriétés anti-inflammatoires et les minéralocorticoïdes. Les glucocorticoïdes régulent différents aspects du métabolisme et du fonctionnement immunitaire alors que les minéralocorticoïdes contribuent au maintien du débit sanguin et contrôle l’excrétion rénale des électrolytes. Les minéralocorticoïdes (principalement aldostérone : rétention de sodium par l’organisme et fuite urinaire du potassium) agissent sur la régulation de l’eau et du sel dans le corps. La plupart des médicaments stéroïdiens sont des corticostéroïdes. Cortisol Aldostérone

15 Introduction et Généralités
Utilité des stéroïdes dans le monde animal et végétal Monde animal Vertébrés  Hormones stéroïdiennes Un certain nombre d'androgènes sont sécrétés à la fois par la cortico-surrénale et par les gonades : déhydroépiandrostérone (DHA), androstènedione. D'autres sont sécrétés exclusivement par la cortico-surrénale: la S-DHA (sulfate de déhydroépiandrostérone) et la 11 ß- androstènedione. La testostérone est sécrétée essentiellement par les testicules ; cependant, les hormones surrénaliennes se transforment ensuite en testostérone et une hyperplasie (augmentation de volume) de la surrénale se traduit par des signes d'hyperandrogénie

16 Introduction et Généralités
Utilité des stéroïdes dans le monde animal et végétal Monde animal Vertébrés  Hormones stéroïdiennes stéroïdes anabolisants sont une classe de stéroïdes qui interagissent avec les récepteurs androgènes pour augmenter la synthèse des muscles et des Deuxièmement, ce sont des stéroïdes androgènes ou virilisants, c'est-à-dire qu'ils influent en particulier sur le développement et l'entretien des caractéristiques masculines. Les fonctions biochimiques des androgènes tels que la testostérone sont nombreux. 2 - Ils jouent sur le processus de croissance pubertaire et le développement sexuel. Exemples effets virilisants de ces hormones : la croissance du clitoris et du pénis chez les enfants (chez l'adulte, le pénis ne se développe pas, même lorsqu'il est exposé à de fortes doses d'androgènes), une croissance accrue des poils (pubis, barbe, poitrine et membres), une augmentation de la taille des cordes vocales, l'arrêt de la production d'hormones sexuelles naturelles, et une diminution de la production de spermatozoïdes

17 Introduction et Généralités
Utilité des stéroïdes dans le monde animal et végétal Monde animal Vertébrés  Hormones stéroïdiennes Contraception masculine : l’énanthate de testostérone a été utilisé comme moyen de contraception masculine. Testostérone Enanthate de testostérone

18 Introduction et Généralités
Utilité des stéroïdes dans le monde animal et végétal Monde animal Vertébrés  Le cholestérol Il entre dans la composition des membranes cellulaires et les stabilise.

19 Introduction et Généralités
Utilité des stéroïdes dans le monde animal et végétal Monde animal Vertébrés  Le cholestérol  Son transport dans le sang est alors assuré par des protéines, notamment :  Son transport dans le sang est alors assuré par des protéines, notamment : - Les lipoprotéines à faible densité (LDL : Low Density Lipoproteïnes) qui transportent le cholestérol vers les cellules et sont responsables du dépôt de cholestérol dans les artères, c'est le mauvais cholestérol. Risque : arthériosclérose - les lipoprotéines à haute densité (HDL) qui transportent le cholestérol vers le foie où il est dégradé, c'est le bon cholestérol

20 Introduction et Généralités
Utilité des stéroïdes dans le monde animal et végétal Monde animal Vertébrés  Le cholestérol Les LDL sont de petites sphères graisseuses permettant le transport du cholestérol dans le sang. Elles sont constituées de cholestérol enrobé d'une couche de phospholipides. De tels assemblages de lipides sont appelés micelles. Sur cette image, les phospholipides sont en vert et le cholestérol en orange. Le côté hydrophile des phospholipides est dirigé vers l'extérieur (ce qui permet à la micelle d'être soluble dans l'eau) alors que le côté hydrophobe est du côté du cholestérol. La portion jaune est une protéine qui permet à la micelle de se fusionner à une cellule. Les LDL contiennent aussi des triglycérides et des acides gras mélangés au cholestérol

21 Introduction et Généralités
Utilité des stéroïdes dans le monde animal et végétal Monde Végétal Plantes Phytostérols Au moins 40 phytostérols existent dans la nature. Les stérols les plus courants que sont le stigmastérol et le b-sitostérol se trouvent dans les graisses insaturées des céréales, noix, pépins de raisins et dans les herbes comme le ginseng. 2 - Ces stérols sont des précurseurs de l’hormone femelle la progestérone qui joue un rôle dans la synthèse des androgènes, oestrogènes et corticoïdes. Le b-sitostérol et le stigmastérol sont similaire d’un point de vue de la structure au cholestérol animal et au stéroïde animal œstrogène. Ces stérols sont similaires au cholestérol animal. Ils peuvent être reconnus par les récepteurs des cellules du cholestérol, empêchant alors ce dernier d’entrer dans la cellule. Lors de la digestion, les stérols végétaux sont en compétition avec le cholestérol et ils réduisent son absorption dans l'intestin. Cela résulte en une diminution du taux de cholestérol LDL (mauvais cholestérol). b-sitostérol stigmastérol

22 Introduction et Généralités
Utilité des stéroïdes dans le monde animal et végétal Monde Végétal Plantes Brassinostéroïdes Classe d’hormones végétales présentant en commun des structures de stéroïdes qui ont de multiples effets sur le développement : 2 - Ces stérols sont des précurseurs de l’hormone femelle la progestérone qui joue un rôle dans la synthèse des androgènes, oestrogènes et corticoïdes. Le b-sitostérol et le stigmastérol sont similaire d’un point de vue de la structure au cholestérol animal et au stéroïde animal œstrogène. Ces stérols sont similaires au cholestérol animal. Ils peuvent être reconnus par les récepteurs des cellules du cholestérol, empêchant alors ce dernier d’entrer dans la cellule. Lors de la digestion, les stérols végétaux sont en compétition avec le cholestérol et ils réduisent son absorption dans l'intestin. Cela résulte en une diminution du taux de cholestérol LDL (mauvais cholestérol).

23 Introduction et Généralités
Utilité des stéroïdes dans le monde animal et végétal Monde Végétal Champignons Ergostérols C'est un composant des membranes des cellules fongiques, remplissant la même fonction que le cholestérol chez les cellules animales (notamment contrôle de la fluidité, précurseur d'autres molécules). Ergostérol

24 Introduction et Généralités
Utilité des stéroïdes dans le monde animal et végétal Exemple de la vitamine D La vitamine D ou le calciférol Historique 1827, BRETONNEAU, médecin français administra aux enfants atteints de rachitisme de l'huile de foie de morue. 1890, PALM affirme le pouvoir guérisseur des expositions au soleil. 1919, l'effet curatif des rayons Ultra-violets est prouvé. 1921, HULDECHINKY traita le rachitisme par les UV. HESS démontra l'existence dans la peau de substances qui agissent contre le rachitisme lorsqu'elles sont irradiées. Ces substances seront identifiées par ROSENSTEIN comme les ergostérols. 1952, WOODWARD synthétise pour la première fois la vitamine D3, ce qui lui vaut le prix Nobel de chimie en 1965 2 - (du latin “qui porte le calcium”) est une prohormone stéroïdienne qui peut être synthétisée par la peau sous l'effet de certains rayonnements UVB ou apportée par l'alimentation ou la supplémentation

25 Introduction et Généralités
Utilité des stéroïdes dans le monde animal et végétal Exemple de la vitamine D La vitamine D peut être d’origine : Les vitamines D2 et D3, qui sont structurellement des sécostéroïdes subissent les mêmes transformations dans l'organisme et manifestent sensiblement la même activité biologique. Pour ces raisons, on les appelle indistinctement “calciférol”. Ergocalciférol cholécalciférol

26 Introduction et Généralités
Utilité des stéroïdes dans le monde animal et végétal Exemple de la vitamine D La vitamine D peut être d’origine : 7-déshydrocholestérol

27 Les formes actives de la vitamine D sont le calcifédiol et surtout le calcitriol. Ils ont comme précurseurs : le cholécalciférol ou vitamine D3 et le calciférol ou ergocalciférol ou encore vitamine D2. Dans le foie, le cholécalciférol est transformé en calcifédiol qui passe dans la circulation. Dans le rein, au niveau des cellules, le calcifédiol est hydroxylé en calcitriol. La vitamine D agit sur le métabolisme phosphocalcique mais aussi sur la différenciation et la prolifération cellulaires. La déficience en vitamine D entraîne une malabsorption digestive du calcium et tend à s'abaisser dans le plasma. Cette déficience entraîne une utilisation du calcium osseux pour maintenir une calcémie subnormale et donc une déminéralisation osseuse avec des symptômes correspondant au rachitisme.

28 Introduction et Généralités
Les stéroïdes de synthèse – synthèse de stéroïdes naturels Stéroïdes modifiés par l’homme : pour augmenter leurs propriétés et diminuer les effets secondaires indésirables. 2 - Pour fixer les idées : 20 000 bœufs donnent environ 1000 kg de glandes Cortico-surrénales comprenant environ 15 stéroïdes dont environ 100 mg de cortisone.

29 Introduction et Généralités
Les stéroïdes de synthèse – synthèse de stéroïdes naturels Stéroïdes modifiés par l’homme : pour augmenter leurs propriétés et diminuer les effets secondaires indésirables. Applications médicales : - Traitements hormonaux Hormones corticales Hormones sexuelles - Contraceptifs - Anti-inflammatoires (cortisone) ; anti-allergiques ROUSSEL se lance, en 1952, dans la production de la cortisone par hémi-synthèse en choisissant comme matière première la bile de bœuf, dont les acides biliaires - acides cholique et désoxycholique - se prêtent mieux que le cholestérol à la coupure de la chaîne pour fournir l'intermédiaire clé de la synthèse de la cortisone. En vingt-cinq ans, les chimistes de Romainville vont ainsi abaisser la quantité de matière première nécessaire pour produire 1 kg de cortisone de 200 kg à partir du Cholestérol (extrait moelle épinière de bœuf) à 3 kg à partir de l’acide cholique,

30 Introduction et Généralités
DHEA Introduction et Généralités Les stéroïdes de synthèse – synthèse de stéroïdes naturels Stéroïdes modifiés par l’homme : pour augmenter leurs propriétés et diminuer les effets secondaires indésirables. Progestérone naturelle supprime l’ovulation pendant la gross esse → recherche d'une hormone semblable qui pourrait contourner les problèmes liés à l’administration progestérone (faible biodisponibilité lorsqu'elle est administrée, une irritation par voie orale et locale et des douleurs lorsqu’elle est administrée par voie parentérale) et, dans le même temps, pour contrôler l'ovulation. Progestérone Testostérone Ethistérone Nor-ethistérone Le premier progestatif oralement actif, l'éthistérone analogue de la testostérone, synthétisé en 1938 à partir de dehydroepiandrosterone (DHEA) a été commercialisé en Allemagne en 1939 sous le nom Proluton C. Un progestatif plus puissant actif par voie orale, la noréthistérone synthétisée en 1951 (Carl Djerassi, mexico) a été commercialisé en 1957 en tant que Norlutin, et a été utilisé comme progestatif dans certains des premiers contraceptifs oraux dans les années 1960.

31 Introduction et Généralités
Les stéroïdes de synthèse – synthèse de stéroïdes naturels Stéroïdes modifiés par l’homme : pour augmenter leurs propriétés et diminuer les effets secondaires indésirables. Les contraceptifs oraux se présentent le plus souvent sous forme d’une association d’un œstrogène du type éthynylestradiol (le plus utilisé au monde) avec un progestatif du type éthylnylestrènol-3-one (noréthynodrel ou bien encore norgestrel). Ethynylestradiol noréthynodrel norgestrel

32 Stéréochimie Nomenclature Dénomination a et b Le système est tétracyclique et chaque cycle est nommé par les lettres A, B, C, D. Exemple avec le cholestanol

33 Stéréochimie Nomenclature Dénomination a et b

34 Stéréochimie Nomenclature Dénomination a et b

35 Stéréochimie Nomenclature Rappels de stéréochimie

36 Rappels de stéréochimie Le système décaline
Nomenclature Rappels de stéréochimie Le système décaline Les décalines sont constituées de deux cycles cyclohexanes accolés. On peut donc les considérer comme des dérivés disubstitués particuliers du cyclohexane. A partir de l'un des cycles, les liaisons constituant l'amorce du deuxième cycle peuvent être de stéréochimie trans ou bien de stéréochimie cis. Le passage de (I) à (II) nécessite la rupture et la reformation de liaisons. Ce sont des isomères de configuration des diastéréoisomères. Le cas rappelle celui des diastéréoisomères cis et trans du 1,2-diméthylcyclohexane

37 Stéréochimie Nomenclature Rappels de stéréochimie Le système décaline D’une manière générale, lorsqu’un cyclohexane subit une inversion de cycle, les substituants qui étaient équatoriaux deviennent axiaux et vice-versa.

38 Stéréochimie Nomenclature Rappels de stéréochimie Le système décaline La trans-décaline qui possède une jonction équatoriale/équatoriale devrait pour s’inverser devenir axiale/axiale ce qui est impossible géométriquement.

39 Stéréochimie Nomenclature Rappels de stéréochimie Le système décaline A la température ordinaire le passage d'une conformation à l'autre est très aisé et l'on observe le mélange racémique des deux énantiomères.

40 Rappels de stéréochimie Le système décaline
Nomenclature Rappels de stéréochimie Le système décaline 2 - Si on laisse l’équilibre se faire, il y aura une transformation totale en composé trans qui est thermodynamiquement le plus stable

41 Rappels de stéréochimie Le système décaline
Nomenclature Rappels de stéréochimie Le système décaline Comme pour la décaline, dans un stéroïde, chaque jonction de cycle pourrait être cis ou trans, mais il se trouve que les jonctions de tous les stéroïdes sont trans, à l’exception de la jonction de cycle A et B qui est parfois cis. ils ne peuvent pas subir d’inversion de cycle. Cela signifie, par exemple, que le groupement hydroxyle du cholestanol est maintenu dans la position équatoriale sur le cycle A, alors qu’il est maintenu en position axiale dans le coprostanol. Le squelette stéroïdique est remarquablement stable Cholestanol Coprostanol

42 Stéréochimie Nomenclature Rappels de stéréochimie Le système hydrindane

43 Stéréochimie Nomenclature Rappels de stéréochimie Le système tricyclique perhydrophénanthrène

44 Stéréochimie Nomenclature Rappels de stéréochimie Le système tricyclique perhydrophénanthrène Simplification écriture (H vers l’avant : point) :

45 Stéréochimie Nomenclature Rappels de stéréochimie Le système tricyclique perhydrophénanthrène

46 dans la forme trans-cisoid-trans, le cycle C est relié au cycle B par deux positions axiales. Et nous avons précédemment vu que cela n’était pas possible d’un point de vue géométrique. En fait, dans le cas présent, le cycle B va changer de conformation pour adopter celle d’un bateau. Remarque : a et e en rouge indique la nature des positions équatoriales ou axiales

47 Stéréochimie Nomenclature Rappels de stéréochimie Le système tricyclique perhydrophénanthrène Il est possible de déterminer la stabilité relative de ces différents perhydrophénanthrènes en appliquant les règles de Johnson. Ces règles sont au nombre de trois :

48 Stéréochimie Nomenclature Rappels de stéréochimie Le système tricyclique perhydrophénanthrène Il est possible de déterminer la stabilité relative de ces différents perhydrophénanthrènes en appliquant les règles de Johnson. Ces règles sont au nombre de trois :

49 Stéréochimie Nomenclature Rappels de stéréochimie Le système tricyclique perhydrophénanthrène Il est possible de déterminer la stabilité relative de ces différents perhydrophénanthrènes en appliquant les règles de Johnson. Ces règles sont au nombre de trois :

50 Stéréochimie Nomenclature Rappels de stéréochimie Le système tricyclique perhydrophénanthrène En appliquant ces règles, il est alors possible de déterminer la stabilité relative des différents perhydrophénanthrènes vus précédemment

51 Stéréochimie Nomenclature Rappels de stéréochimie Le système tricyclique perhydrophénanthrène Il est possible de passer à une conformation plus stable d’un système perhydrophénanthrénique si ce dernier dispose d’une fonction cétone qu’il est alors possible d’énoliser 

52 Relations entre structure et réactivité Effets de l’encombrement
Règle de l’attaque a Il faut réaliser que la partie supérieure (b) est plus encombrée que la partie a. En effet, les groupements méthyles en position axiale créent un encombrement « ombrelle » de la partie supérieure. Afin d’illustrer cet effet, nous allons étudier les doubles liaisons intracycliques

53 Relations entre structure et réactivité
Effets de l’encombrement Règle de l’attaque a Epoxydation

54 Relations entre structure et réactivité
Effets de l’encombrement Règle de l’attaque a Bis-hydroxylation Comment obtenir un diol b,b ??? Méthode développée par Woodward

55 Relations entre structure et réactivité Effets de l’encombrement
Règle de l’attaque a Bis-hydroxylation Ainsi, en utilisant dans un premier temps avec l’iode la méthode de l’attaque a, il est possible d’obtenir le diol b,b.

56 Relations entre structure et réactivité Effets de l’encombrement
Règle de l’attaque a Bis-hydroxylation Du fait de l’exiguïté de la partie concave, l’approche des réactifs se fait du côté de la partie convexe

57 Relations entre structure et réactivité
Effets de l’encombrement Règle de l’attaque a Remarque 2 : attaque sur un groupement carbonyle. Quand il n’y a pas une gêne stérique importante, nous avons l’attaque axiale pour donner le composé le plus stable (OH en éq) avec un réducteur peu encombrant (comme NaBH4) : règle de Deslongchamps

58 Relations entre structure et réactivité Effets de l’encombrement
Variation de la réactivité en fonction du site Réactivité diminuant quand l’encombrement augmente Une réaction peut être gênée lorsque l’encombrement est augmenté. Ainsi, par exemple, la saponification d’un ester 2a sera plus rapide que celle d’un ester 2b

59 Relations entre structure et réactivité Effets de l’encombrement
Variation de la réactivité en fonction du site Réactivité diminuant quand l’encombrement augmente 2 - Par exemple, un groupement –OH en position 11 ne peut pas être estérifié d’une façon classique (acide acétique en milieu acide) du fait du double encombrement. Pour cela, il est nécessaire d’utiliser un anhydride

60 Relations entre structure et réactivité Effets de l’encombrement
Variation de la réactivité en fonction du site Réactivité augmentant quand l’encombrement augmente exemple de l’oxydation d’un alcool en un groupement carbonyle Ainsi, un alcool en position 11 sera oxydé plus rapidement qu’un alcool en position 2 ou bien encore en position 3 sur un stéroïde

61 Relations entre structure et réactivité Effets dus à la conformation
Travaux de Barton effets de transmission conformationnelles Cet effet est basé sur la variation des angles dièdres de jonction Remarque : si la liaison c était devant et a derrière, le résultat serait identique 2 - L’angle dièdre est positif lorsque la liaison qui « vient vers nous » (ici a) doit tourner dans le sens des aiguilles d’une montre pour coïncider avec la liaison qui est derrière (ici c).

62 Relations entre structure et réactivité
Effets dus à la conformation Travaux de Barton effets de transmission conformationnelles Cet effet est basé sur la variation des angles dièdres de jonction

63 Relations entre structure et réactivité
Effets dus à la conformation Travaux de Barton

64 Relations entre structure et réactivité Effets dus à la conformation
Travaux de Barton Il est également possible d’inverser la règle. Autrement dit, si on connait la conformation par exemple axiale d’un substituant, on peut en déduire celle de tous les autres substituants.

65 Relations entre structure et réactivité
Effets dus à la conformation Travaux de Barton Le dièdre est ~60° pour un cyclohexane simple

66 Relations entre structure et réactivité Effets dus à la conformation
Travaux de Barton Le dièdre est ~60° pour un cyclohexane simple Jonction Cis et Trans Lorsque les déformations qui interviennent au niveau des deux dièdres de jonction sont de même sens, le système est stabilisé et cela est favorable. Dans le cas contraire, le système est déstabilisé et cela est défavorable

67 Relations entre structure et réactivité Effets dus à la conformation
Travaux de Barton Exemples d’applications N°1  1 - Dans les deux cas que nous allons voir, la jonction est cis. Il est possible, d’après ce qui a été vu précédemment, de déterminer lequel des deux bi-cycles est le plus stable

68 Relations entre structure et réactivité Effets dus à la conformation
Travaux de Barton Exemples d’applications N°2  Aldolisation sur des sites identiques  3 - Dans le cas de l’aldolisation, il est possible de déterminer à quel endroit s’effectuera la réaction avec l’électrophile sur des sites identiques en déterminant la position de la formation de la double liaison de l’énolate

69 Relations entre structure et réactivité Effets dus à la conformation
Travaux de Barton Exemples d’applications N°2  Aldolisation sur des sites identiques  1 - En étudiant l’énolate (en prenant la conclusion de l’exemple d’application que nous venons d’aborder), nous pouvons établir que l’énolate A se formera pour conduire au produit correspondant

70 Relations entre structure et réactivité
Effets dus à la conformation Travaux de Barton Exemples d’applications N°3  Cycle hydrindane 

71 Relations entre structure et réactivité Effets dus à la conformation
Travaux de Barton Exemples d’applications N°3  Cycle hydrindane  1 - la jonction est trans et par conséquent, l’effet du cyclopentane est de fermer l’angle dièdre au niveau de la jonction des cycles

72 Relations entre structure et réactivité
Effets dus à la conformation Addition trans-diaxiales Réaction d’halogénation par Br2 de la double liaison en position 2-3

73 Relations entre structure et réactivité Effets dus à la conformation
Addition trans-diaxiales Réaction d’halogénation par Br2 de la double liaison en position 2-3 Puis, le nucléophile vient ouvrir cet ion bromonium ponté. Toutefois, le nucléophile possède à priori deux possibilités pour attaquer. Cependant, ce dernier attaque en position 2 et non en position 3 (on va voir pourquoi plus tard). Sur un simple cyclohexène, les deux atomes de brome en position axiale passeraient après basculement à l’autre chaise dans laquelle ils se retrouveraient en position équatoriale. Par contre, dans les stéroïdes (plus exactement les systèmes trans-décalines), comme nous l’avons vu précédemment, il n’est pas possible de faire ce basculement d’une chaise à l’autre. Donc, le résultat conduit à obtenir les deux atomes de brome qui demeurent en position axiale au final.

74 Relations entre structure et réactivité
Effets dus à la conformation Addition trans-diaxiales Autre exemple donnant des substituants en position axiale :

75 Relations entre structure et réactivité Effets dus à la conformation
Interprétation Attaque a comme vu précédemment Ensuite, 2 états de transition pour l’ouverture selon l’atome de carbone qui est attaqué. 2 - état de transition, nous avons un état pré-chaise qui est stable

76 Relations entre structure et réactivité Effets dus à la conformation
Interprétation Attaque a comme vu précédemment Ensuite, 2 états de transition pour l’ouverture selon l’atome de carbone qui est attaqué. état de transition qui se présente sous la forme d’un pré-bateau. Le premier état étant le plus stable, le nucléophile viendra alors attaquer le carbone en position 2.

77 Relations entre structure et réactivité
Effets dus à la conformation Règle de Plattner Exemple 1 :

78 Relations entre structure et réactivité
Effets dus à la conformation Règle de Plattner Exemple 2 :

79 Relations entre structure et réactivité Effets dus à la conformation
Règle de Plattner Exemple 3 : utilisation de la règle de Plattner et celle de Barton qui permettent à partir du même alcène d’obtenir des époxydes de stéréochimies différentes et d’accéder à des alcools régioisomères

80 Relations entre structure et réactivité
Effets dus à la conformation Règle de Plattner Note : Comment passer d’un époxyde a,a à un époxyde b,b ?

81 Relations entre structure et réactivité Effets dus à la conformation
Règle de l’état de transition coplanaire Cyclisation de bromhydrines O, Ca, Cb et Br se retrouvent dans le même plan dans le second cas, la réaction se fait suite à l’équilibre avec la forme bateau

82 Relations entre structure et réactivité
Effets dus à la conformation Règle de l’état de transition coplanaire Transposition de type pinacolique Rappel :

83 Relations entre structure et réactivité
Effets dus à la conformation Règle de l’état de transition coplanaire Transposition de type pinacolique Étude de différentes configurations qui sont au nombre de 4 possibilités d’un réarrangement sur la molécule suivante 

84 Relations entre structure et réactivité
Effets dus à la conformation Règle de l’état de transition coplanaire Transposition de type pinacolique

85 Relations entre structure et réactivité
Effets dus à la conformation Règle de l’état de transition coplanaire Transposition de type Wagner-Meerwein Rappel :

86 Relations entre structure et réactivité
Effets dus à la conformation Règle de l’état de transition coplanaire Transposition de type Wagner-Meerwein  X est en position axiale

87 Relations entre structure et réactivité
Effets dus à la conformation Règle de l’état de transition coplanaire Transposition de type Wagner-Meerwein  X est en position équatoriale

88 Relations entre structure et réactivité
Effets dus à la conformation Règle de l’état de transition coplanaire Transposition de type Wagner-Meerwein

89 Relations entre structure et réactivité
Effets dus à la conformation Règle de l’état de transition coplanaire Transposition de type Wagner-Meerwein

90 Relations entre structure et réactivité
Effets dus à la conformation Règle de l’état de transition coplanaire Transposition de type Wagner-Meerwein

91 Relations entre structure et réactivité
Effets dus à la conformation Règle de l’état de transition coplanaire Transposition de type Wagner-Meerwein Intéressant pour fonctionnaliser la position 11 en envisageant une transposition spinale

92 Synthèse Synthèse totale asymétrique Acétate de cortisone Rétrosynthèse

93 Synthèse Synthèse totale asymétrique Acétate de cortisone Synthons  Synthon A  Rétrosynthèse  Synthèse

94 Synthèse Synthèse totale asymétrique Acétate de cortisone Synthons  Synthon B  Rétrosynthèse et Synthèse

95 Synthèse totale asymétrique Acétate de cortisone
Construction du squelette carboné et aménagement fonctionnel Ensuite, les premiers atomes de carbones asymétriques formés vont induire la stéréochimie des autres atomes de carbone

96 Synthèse Synthèse totale asymétrique Acétate de cortisone Construction du squelette carboné et aménagement fonctionnel

97 Synthèse Synthèse totale asymétrique Acétate de cortisone Construction du squelette carboné et aménagement fonctionnel Puis

98 Synthèse totale asymétrique Acétate de cortisone
Construction du squelette carboné et aménagement fonctionnel protéger la fonction alcool et de déprotoner avec un alcoolate. Toutefois, deux possibilités se présentent à priori : soit déprotoner l’atome d’hydrogène en vert soit celui en rouge et cela conduit donc à envisager la formation de deux énolates différents En fait, des deux énolates ci-dessus, celui qui se forme et qui est le plus stable selon la règle de Barton pour l’hydrindane correspond au composé G (déprotonation de l’atome d’hydrogène en vert).

99 Synthèse totale asymétrique Acétate de cortisone
Construction du squelette carboné et aménagement fonctionnel Puis, l’énolate va réagir avec l’iodure de méthyle. Cependant, on peut envisager l’attaque de l’électrophile soit « par le dessus » soit « par le dessous ». Mais un des deux états de transition correspond à une préchaise (stable) tandis que l’autre à un prébateau

100 Synthèse Synthèse totale asymétrique Acétate de cortisone Construction du squelette carboné et aménagement fonctionnel

101 Synthèse Synthèse totale asymétrique Acétate de cortisone Construction du squelette carboné et aménagement fonctionnel

102 Synthèse Synthèse totale asymétrique Acétate de cortisone Construction du squelette carboné et aménagement fonctionnel

103 Synthèse totale asymétrique Equilénine Rétrosynthèse
L’équilénine est une hormone œstrogène extraite de l’urine de jument gravide (en période de gestation).

104 Synthèse Synthèse totale asymétrique Equilénine Synthèse

105 Synthèse Hémisynthèse
Les stérols et les sapogénines des plantes, le cholestérol et les acides biliaires des animaux sont utilisables comme matières premières pour la préparation de la plupart des hormones stéroïdes. 1 - Le point de départ d'une hémisynthèse est un produit d'origine naturelle, chimiquement apparenté à la substance désirée, mais plus facilement accessible et abondant. Une suite de transformations, parfois très longue, conduit à la molécule recherchée. 4 - c'est un des avantages de l'hémisynthèse par rapport à la synthèse totale). Il importe donc que les réactions mises en œuvre pour modifier les fonctions et les substituants n'altèrent pas les centres chiraux.

106 Dégradation de la chaîne latérale
Synthèse Hémisynthèse Aménagement Dégradation de la chaîne latérale Dégradation chaîne de l’acide cholique par la méthode de Barbier-Wieland L’acide cholique est un acide biliaire. Cette méthode permet de diminuer la chaine d’un atome de carbone (on peut réitérer l’opération à nouveau)

107 Dégradation de la chaîne latérale
Synthèse Hémisynthèse Aménagement Dégradation de la chaîne latérale Dégradation chaîne de l’acide cholique par la méthode de Meystre-Miescher Cette méthode permet de diminuer la chaine de deux atomes de carbone

108

109 Synthèse Hémisynthèse Aménagement Cycle A Travailler sur le cycle A soit des acides biliaires ou bien des stérols et sapogénines pour obtenir une double liaison en position 4

110 Synthèse Hémisynthèse Aménagement Cycle A  Acides biliaires

111 Synthèse Hémisynthèse Aménagement Cycle A  Acides biliaires
2 - En effet, la réaction de bromation s’effectue en position 2 (règle de Barton).

112 Synthèse Hémisynthèse Aménagement Cycle A
 Les stérols et les sapogénines

113 Synthèse Hémisynthèse Exemples
 Hémisynthèse de la cortisone à partir de l’acide désoxycholique (méthode développée par Merck) Acides biliaires primaires sécrétés par le foie acide chénodésoxycholique acide cholique Bactéries intestinales Acides biliaires secondaires (il en existe d’autres) acide lithocholique acide désoxycholique

114 Synthèse Hémisynthèse Exemples
 Hémisynthèse de la cortisone à partir de l’acide désoxycholique (méthode développée par Merck) Ce que nous pouvons noter, c’est qu’à un moment donné un groupement OH passe au bilan de la position 12 à la position 11

115 Synthèse Hémisynthèse Exemples
 Hémisynthèse de la cortisone à partir de l’acide désoxycholique (méthode développée par Merck)

116 Synthèse Hémisynthèse Exemples
 Hémisynthèse de la cortisone à partir de l’acide désoxycholique (méthode développée par Merck) Première synthèse de la cortisone par Lewis Sarett de Merck and Co (37 étapes)

117 Synthèse Hémisynthèse Exemples
 Hémisynthèse de la progestérone à partir de l’ergostérol progestérone : sécrétée par le corps jaune des ovaires et impliquée dans le cycle menstruel féminin, la grossesse et l'embryogenèse ergostérol : stérol synthétisé par des levures à partir de sucres ou dérivé de l'ergot du seigle. Il est transformé en vitamine D2 par exposition aux rayons ultraviolets

118 Synthèse Hémisynthèse Exemples
 Hémisynthèse de la progestérone à partir de l’ergostérol

119 Synthèse Hémisynthèse Exemples
 Hémisynthèse de la progestérone à partir de l’ergostérol

120 Synthèse Hémisynthèse Exemples
 Hémisynthèse de la progestérone à partir de la diosgénine 2 -La progestérone synthétique a eu un impact considérable dans la vie de millions de femmes dans le monde entier qui, sans sa découverte, aurait peu de chances d'avoir des enfants. Cependant, la découverte de Marker a aussi ouvert la voie à la synthèse chimique des autres hormones stéroïdiennes et il a relancé l’économie de l'industrie mexicaine des stéroïdes.

121 Synthèse Hémisynthèse Exemples
 Hémisynthèse de la progestérone à partir de la diosgénine La Diosgénine est le produit de l'hydrolyse par les acides, bases fortes, ou des enzymes des saponines (sapogénines possédant une partie sucre), extraites des tubercules de Dioscorea igname sauvage. La partie aglycone, la diosgénine est utilisé pour la synthèse commerciale de la cortisone, la prégnénolone, la progestérone, et d'autres produits stéroïdes

122 Synthèse Hémisynthèse Exemples
 Hémisynthèse de la progestérone à partir de la diosgénine

123 Synthèse Hémisynthèse Bioconversions