M. Baudon-Lecame, S. Rodier 06/04/2016.  Anticoagulants  AVK  Nouveaux anticoagulants  Héparines  Anti-agrégants plaquettaires  Thrombolytiques.

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1 M. Baudon-Lecame, S. Rodier 06/04/2016

2  Anticoagulants  AVK  Nouveaux anticoagulants  Héparines  Anti-agrégants plaquettaires  Thrombolytiques  Antifibrinolytiques

3  Molécules:  Acénocoumarol (Sintrom®) ▪ 4mg quadrisécable et 1mg non sécable  Fluindione (Préviscan®) ▪ 20mg: cp quadrisécable  Warfarine (Coumadine®) ▪ 2mg et 5mg: cps sécables

4 Mécanisme d’action: ▫ Inhibition de la gammacarboxylation hépatique des facteurs de la coagulation vitamine K- dépendants (facteurs II, VII, IX et X) par inhibition du cycle de régénération de la vitamine K ▫ Inhibition de la synthèse des protéines C et S (procoagulantes) vit K dépendantes ▫ Inhibition de la coagulation

5 Indications: – Prévention des complications thrombo-emboliques en rapport avec certains troubles du rythme auriculaire (fibrillation auriculaire, flutter, tachycardie atriale), certaines valvulopathies mitrales, les prothèses valvulaires – Prévention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocarde compliqués – Traitement des thromboses veineuses profondes et de l’embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leurs récidives, en relais de l’héparine

6  Suivi thérapeutique:  INR (International Normalized Ratio): ▪ Temps de Quick (TP) ▪ Diminution variabilité inter-laboratoires ▪ Reflète l’action de l’AVK sur la fluidité du sang  Zone cible: 2 – 3 (3 – 4,5 pour prothèses valvulaires)  Faire le dosage de préférence le matin, pour adaptation posologique le soir même, en cas d’INR hors zone cible

7  Suivi thérapeutique:  1 er INR: date en fonction de la demi-vie de l’AVK ▪ J+1 pour Sintrom® (T 1/2 =8 à 11h) ▪ J+2 pour Préviscan® (T 1/2 ̴ 31h) ▪ J+3 pour Coumadine® (T 1/2 =35 à 45h)  INR rapprochés jusqu’à obtention de 2 INR successifs dans la zone cible ▪ Tous les 1-2 jours pour Sintrom® ▪ Tous les 3-4 jours pour Préviscan® ▪ Tous les 5-6 jours pour Coumadine®

8  Suivi thérapeutique:  Après obtention de l’équilibre, réalisation des INR toutes les semaines pendant le 1 er mois, puis une fois par mois minimum  Contrôle systématique de l’INR après toute modification de traitement, y compris lors de l’introduction de traitements ponctuels (antibiotiques) et lors de modifications importantes de l’alimentation

9  Adaptation posologique:  Par un médecin  Logigrammes de mesures recommandées en cas de surdosage et de sous-dosage

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12  Effets indésirables:  Nausées, vomissements, diarrhée  Risque hémorragique (marge thérapeutique étroite, variabilité interindividuelle majeure) ▪ Saignements même mineurs: gencives, nez, conjonctive, hématomes, sang dans les urines, dans les selles ▪ Saignements internes: pâleur, fatigue, mal de tête ne répondant pas au paracétamol, malaise inexpliqué

13  Contre indications:  Allergie  Grossesse, allaitement  IH ou IR sévère  Maladie hémorragique, lésion organique pouvant saigner, ulcère gastro-duodénal, hypertension maligne, accident vasculaire cérébral récent

14  Interactions médicamenteuses:  Très nombreuses  Contre-indications: ▪ Acide acétylsalicylique à dose anti-inflammatoire ▪ AINS (anti-agrégants plaquettaires) ▪ Miconazole (voie générale et buccale) ▪ Millepertuis (inducteur enzymatique)

15 Interactions médicamenteuses: ▫ Modification de la flore intestinale:  Antiseptiques intestinaux, cotrimoxazole, antibiotiques ▫ Potentialisation de l’effet des AVK:  Inhibition de leur catabolisme hépatique par inhibiteurs enzymatiques ( allopurinol, chloramphénicol, cimétidine)  Compétition sur la liaison albumine (phénylbutazone, salicylates, sulfamides hypoglycémiants, antibactériens, clofibrate, quinolone, phénytoïne)  Modification des facteurs de coagulation (salicylés, paracétamol)

16  Interactions médicamenteuses:  Diminution de l’effet des AVK: ▪ Accélération du catabolisme hépatique par inducteurs enzymatiques (barbituriques, carbamazépine, griséofulvine, phénytoïne, rifampicine) ▪ Diminution de l’absorption intestinale (antiacides, alcalinisants, colestyramine) ▪ Modification des facteurs de coagulation (oestroprogestatifs, corticoïdes)

17 Interactions alimentaires: ▫ Diminution de l’effet des AVK:  Apport de vitamine K (aliments riches tels que asperge, brocolis, choux, épinard, laitue, tomate) ▫ Éviter trop grande quantité de persil et thé vert ▫ Consommation d’alcool influe sur l’INR Aucun aliment n’est interdit: apport en vitamine K doit être régulier et sans excès

18  Molécules et mécanisme d’action:  Apixaban (Eliquis®): anti Xa  Dabigatran (Pradaxa®): anti IIa  Rivaroxaban (Xarelto®): anti Xa  Intérêts:  Rapidité d’action  Demi-vie courte  Peu d’interaction  Pas de surveillance biologique de routine

19  Inconvénients:  Demi-vie courte: risque de thrombose si oubli de comprimé  Pas de surveillance biologique de routine: risque de banalisation, aucun avantage pour les non observants AVK  Aucun antidote spécifique  Attention si âge>75/80 ans, altération fonction rénale, maladie digestive sous-jacente, poids<50 kg

20 Indications: ▫ Prévention MTEV pour PTH et PTG programmées (Eliquis®, Pradaxa®, Xarelto®) ▫ Prévention de l’AVC en cas de FA non valvulaire (Pradaxa®, Xarelto®) ▫ Thrombose veineuse profonde (Xarelto®) ▫ Embolie pulmonaire (Xarelto®)

21 Interactions médicamenteuses: ▫ Inhibiteurs du CYP3A et de la Pgp (azolés, immunosuppresseurs, macrolides) ▫ Inducteurs du CYP3A (rifampicine, millepertuis, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital) pour l’Eliquis® et le Xarelto® car élimination rénale et hépatique (seulement rénale pour le Pradaxa®)

22 CAT en cas d’hémorragie: ▫ Aucun antidote spécifique ▫ Contrôle mécanique et symptomatique ▫ Charbon activé (Carbomix® 50g/250mL, per os ou dans sonde gastrique) ▫ Concentré prothrombinique en fonction du dosage de l’activité de la molécule (dosage antiXa si Eliquis® ou Xarelto®, Hémoclot si Pradaxa®)

23  Molécules:  Standards non fractionnées: Héparine sodique®, Calciparine®  HBPM: Dalteparine (Fragmine®), Enoxaparine (Lovenox®), Tinzaparine (Innohep®), Nadroparine (Fraxiparine®)  Traitements apparentés: Pentasaccharides (Fondaparinux Arixtra®), Danaparoïde (Orgaran®)

24  Héparine sodique®, Calciparine®  Mécanisme d’action:  Activation de l’antithrombine, inhibiteur des sérines protéases de la coagulation, entraînant une inhibition de la thrombine (F IIa) et du F Xa  Action antiXa et antiIIa (grande variabilité interindividuelle de la réponse)

25 Indications: ▫ Traitement préventif et curatif des thromboses veineuses profondes ▫ Traitement des embolies pulmonaires ▫ Phase aiguë de l’infarctus du myocarde ▫ CIVD, circulation extracorporelle, hémodialyse

26  Contre-indications:  Antécédents de TIH  Risque hémorragique  Endocardite infectieuse

27  Effets indésirables:  Risque hémorragique (sulfate de protamine en IV en cas de surdosage)  Thrombopénie précoce résolutive spontanément  Thrombopénie tardive imposant l’arrêt du traitement (TIH)  Ostéoporose, réactions cutanées, hyperkaliémie

28  Surveillance:  Bilan préalable: TCA, TQ, NFS, numération plaquettaire  En cours de traitement: test de coagulation, activité antiXa  Surveillance du risque de TIH: numération plaquettaire

29  Administration:  Voie parentérale obligatoire  Voie intraveineuse: sels de sodium (Héparine sodique®)  Voie sous-cutanée: sels de calcium (Calciparine®)

30  Fragmine®, Lovenox®, Innohep®, Fraxiparine®  Mécanisme d’action:  Activité anticoagulante supérieure à l’activité antithrombinique  Activité antiXa supérieure à l’activité antiIIa  Effet biologique plus facilement prévisible que les HNF

31 Indications: ▫ Prévention des maladies thrombo-emboliques en cas d’alitement ou de chirurgie ▫ Traitement curatif des thromboses veineuses profondes ▫ Traitement de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde ▫ Hémodialyse rénale ▫ Innohep®: tt curatif de l’embolie pulmonaire chez patient cancéreux

32  Contre-indications: - Maladies hémorragiques, ulcère gastrique, accident vasculaire cérébral - Insuffisance rénale sévère (pour le traitement curatif) - Injection intra-musculaire

33  Effets indésirables: très rare - Risque de thrombopénie (mais inférieure au risque dû aux héparines non fractionnées)  Surveillance: - Avant traitement: évaluation de la fonction rénale - Pendant traitement: numération plaquettaire, activité antiXa  Administration: - Voie SC: meilleure biodisponibilité que les HNF

34  Arixtra®  Mécanisme d’action: ▫ Liaison sélective à l’antithrombine ▫ Inhibition du facteur Xa ▫ Pas d’inhibition de la thrombine ▫ Activité antiXa sans activité antiIIa (pas d’allongement du TCA)

35  Indication: ▫ Traitement curatif des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires

36  Contre-indications: ▫ Saignement évolutif ▫ Insuffisance rénale sévère ▫ Endocardite bactérienne ▫ Injection intramusculaire

37  Effets indésirables: - Saignements, anémie, thrombopénie - Troubles hépatiques  Administration: - Voie SC

38  Mécanisme d’action:  Inhibiteur direct de la thrombine utilisé en traitement curatif ou préventif des maladies thromboemboliques en cas de TIH  Activité antiXa beaucoup plus marquée que les héparines (activité antiXa/IIa 5 fois > héparine)

39  Posologie:  Fonction du poids du patient  À adapter si IR avec surveillance activité antiXa (élimination essentiellement rénale et demi-vie d’élimination prolongée env 25h)  Voie d’administration:  SC en préventif  IV ou SC en curatif

40  Précaution d’emploi:  Risque potentiel de réactivité croisée avec les héparines (5 à 10%): surveillance plaquettaire et clinique rapprochée  En cas de relai par AVK, attendre la remontée des plaquettes>100G/L pour l’introduction de l’AVK

41  Maintien de l’héparine à dose inchangée en concomitance avec l’AVK jusqu’à obtention d’une anticoagulation orale efficace  Arrêt de l’héparine après 2 INR successifs à 48h d’intervalle dans la zone cible

42  Prendre le NACO à la place de l’héparine  S’il s’agit d’une HBPM, prendre le NACO à l’heure habituelle de l’injection de l’HBPM

43  Traitement préventif et curatif des thromboses artérielles  Plusieurs mécanismes d’action

44  Mécanisme d’action:  Inhibition irréversible de la synthèse de TxA2, activateur plaquettaire et vasoconstricteur  Indications:  Angor  Prévention de récidives d’accidents vasculaires  Phase aiguë de l’infarctus du myocarde  Pathologies thrombogènes

45  Clopidogrel (Plavix®)  Ticlopidine (Ticlid®)  Mécanisme d’action:  Inhibition irréversible de l’agrégation plaquettaire par blocage des récepteurs plaquettaires de l’ADP  Actif après métabolisation par le foie d’où grande variabilité interindividuelle de métabolisme  Délai d’action de quelques jours

46  Indications:  Prévention des risques cardiovasculaires en cas d’athérosclérose  Prévention de récidives d’accidents vasculaires en cas d’allergie à l’aspirine  Effets indésirables:  Hémorragies  Troubles digestifs, hépatiques  Céphalées  Troubles hématologiques (thrombopénie, neutropénie, agranulocytose, purpura thrombopénique)

47  Contre-indications:  Maladie hémorragique, ulcère gastro-duodénal  Insuffisance hépatique sévère  Grossesse, allaitement  Interactions médicamenteuses:  AINS  AVK  héparines

48 Mécanisme d’action: ▫ Inhibition de la recapture de l’adénosine ▫ Vasodilatateur coronarien Indications: ▫ Prévention des accidents thromboemboliques systémiques, AVC, en association à l’aspirine ou les AVK Effets indésirables: ▫ Céphalées, bouffées de chaleur, hypotension, nausées, vomissement, réaction cutanée allergique, calculs biliaires

49  Molécules:  Abciximab (Réopro®)  Eptifibatide (Integrilin®)  Tirofiban (Agrastat®)  Mécanisme d’action:  Inhibition totale de l’agrégation plaquettaire par blocage de la réception des ligands (fibrinogène, facteur de Willebrand) aux récepteurs plaquettaires GP IIb/IIIa

50  Indications:  Prévention secondaire de l’infarctus du myocarde  Prévention des complications cardiaques en cas d’intervention coronaire percutanée, en association

51  Contre-indications:  Risque hémorragique  Anomalie de la coagulation  Insuffisance hépatique  Insuffisance rénale

52  Effets indésirables:  Hémorragie  Thrombopénie  Réaction allergique

53  Streptokinase (Streptase®)  Tenecteplase (Métalyse®)  Alteplase (Actilyse®)  Reteplase (Rapilysin®)  Urokinase

54  Mécanisme d’action:  Lyse de la fibrine contenue dans les thrombi par activation du plasminogène en plasmine active  Action d’autant plus efficace que le caillot est récent  Indications:  Infarctus du myocarde dans les 6 premières heures (12h pour le Rétéplase)  Embolie pulmonaire massive pour l’Altéplase

55  Contre-indications:  Traumatisme invasif récent  Maladie hémorragique  AVC récent  HTA non contrôlée  Rétinopathie diabétique  Grossesse, allaitement  Streptokinase: infection récente à streptocoque

56  Effets indésirables:  Accidents hémorragiques  Hypotension, troubles du rythme dûs à la reperfusion  Apparition d’anticorps anti-streptokinase empêchant un nouveau traitement pendant un an

57  Surveillance:  Bilan biologique préalable  Surveillance de l’efficacité et de la tolérance en cours de traitement: taux de fibrinogène, temps de coagulation, CPK, troponine  Surdosage:  Traitement par antifibrinolytiques ou aprotinine

58  Indications:  Syndrome hémorragique fibrinolytique  Prévention d’hémorragies en cas de déficit congénital en facteurs de la coagulation  Correction de surdosage en thrombolytiques

59  Contre-indications:  Risque de manifestations thrombo-emboliques  CIVD  IR sévère  Grossesse  Hématurie microscopique

60  Aprotinine (Trasylol®)  Mécanisme d’action: ▪ Polypeptide inhibant l’action de la plasmine, enzyme lysant la fibrine, et de certaines autres enzymes  Effets indésirables: ▪ Nausées, vomissements en cas d’injection trop rapide ▪ Thrombophlébite au point d’injection ▪ Réactions allergiques rares

61  Acide tranexamique (Exacyl®)  Mécanisme d’action: ▪ Acide aminé inhibant la fibrinolyse par blocage de l’activation du plasminogène en plasmine  Effets indésirables: ▪ Nausées, vomissements, vertiges ▪ Accidents thrombo-emboliques ▪ Lipothymie