Dr. Ivan GOLDSTEIN Réanimation Chirurgicale Pierre Viars C.H.U. Pitié-Salpêtrière Les antibiotiques administrés par nébulisation au cours de la ventilation.

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1 Dr. Ivan GOLDSTEIN Réanimation Chirurgicale Pierre Viars C.H.U. Pitié-Salpêtrière Les antibiotiques administrés par nébulisation au cours de la ventilation mécanique : Technique, pharmacologie et efficacité

2 Diffusion alvéolo-capillaire des antibiotiques en fonction du mode d’administration : Les antibiotiques nébulisés : rationnels

3 De la cuve du nébuliseur à l’alvéole... Dose initiale d’antibiotique déposée dans la cuve Dose nébulisée Résidus cuve Dose pulmonaire Dépot trachéal alvéolesBronchioles Dépôt circuits Dose inhalée Absorption systémique Excrétion urinaire Dose exhalée Clearance muco-ciliaire

4 1 - Optimisation de la technique d’administration 2 - Pharmacocinétique tissulaire sur poumon sain ventilé 3 - Diffusion au sein d’un foyer de pneumopathie et efficacité bactériologique. 4 - efficacité clinique ? Les antibiotiques inhalés au cours de la ventilation mécanique :

5 L’optimisation de la technique de nébulisation Atomisor MegaHertz Diffusion Technique Française Saint Etienne, France 1.Granulométrie favorable : DAMM < 5 µm Expl. Fonct. Respiratoires et UPRES 2397 (Pitié-Salpêtrière) 2. Choix d’un appareil ultrasonique et non pneumatique 3. Optimisation des réglages du ventilateur 4. Choix du gaz vecteur

6 L’optimisation de la technique de nébulisation Atomisor MegaHertz Diffusion Technique Française Saint Etienne, France 1.Granulométrie favorable : DAMM < 5 µm Expl. Fonct. Respiratoires et UPRES 2397 (Pitié-Salpêtrière) 2. Choix d’un appareil ultrasonique et non pneumatique 3. Optimisation des réglages du ventilateur 4. Choix du gaz vecteur

7 Choix du nébuliseur : Pneumatique ou ultrasonique ? Choix du nébuliseur : Pneumatique ou ultrasonique ? Avantages du système ultrasonique : Généré en continu, indépendant du flux inspiratoire = Bolus au début de l’inspiration Cuve de large capacité = Dilution des pertes

8 L’optimisation de la technique de nébulisation Atomisor MegaHertz Diffusion Technique Française Saint Etienne, France 1.Granulométrie favorable : DAMM < 5 µm Expl. Fonct. Respiratoires et UPRES 2397 (Pitié-Salpêtrière) 2. Choix d’un appareil ultrasonique et non pneumatique 3. Optimisation des réglages du ventilateur 4. Choix du gaz vecteur

9 O’Doherty et al, Am Rev Respi Dis, 1992 (146) 383-8 Diminution de la ventilation minute Facteurs influençant la performance d’un aérosol ultrasonique au cours de la ventilation mécanique

10 O’Doherty et al, Am Rev Respi Dis, 1992 (146) 383-8 Diminution de la fréquence respiratoire Facteurs influençant la performance d’un aérosol ultrasonique au cours de la ventilation mécanique

11 O’Doherty et al, Am Rev Respi Dis, 1992 (146) 383-8 Augmentation du rapport I/E Facteurs influençant la performance d’un aérosol ultrasonique au cours de la ventilation mécanique

12 L’optimisation de la technique de nébulisation Atomisor MegaHertz Diffusion Technique Française Saint Etienne, France 1.Granulométrie favorable : DAMM < 5 µm Expl. Fonct. Respiratoires et UPRES 2397 (Pitié-Salpêtrière) 2. Choix d’un appareil ultrasonique et non pneumatique 3. Optimisation des réglages du ventilateur 4. Choix du gaz vecteur

13 Helium/O 2 Rendement de la nébulisation en utilisant un mélange Air/O 2 vs. Helium/O 2 Nebulisation Air/ O 2 Nebulisation He/O 2 ( 75 / 35 ) Chambre 15 ml Nebuliseur ultrasonic Atomisor MegaHertz ® Diffusion Technique Française Porcs sains recevant 1 aérosol d’1g de ceftazidime Tonnellier et al, Réanimation 2003, 11, SP211, p158

14 Nebuliseur Ventilateur 40 cm Sonde d’intubation Filtre expiratoire Tonnellier et al, Réanimation 2003, 11, SP211, p158 Pas de différence de granulomètrie Helium / O 2 ( 65/35 ) 15 ± 9 10 ± 2 9 ± 2 15 ± 6 50 % ± 7 17 ± 7 13 ± 2 11 ± 2 17 ± 3 58 % ± 4 Nitrogen / O 2 ( 65/35 ) %dose nébulisée Sonde d’intubation Dépôt extra- pulmonaire Circuit inspiratoire Rétention dans le chambre de nébulisation Filtre expiratoire Rendement d’un aérosol de ceftazidime en utilsant un mélange Helium/O 2

15 Concentrations tissulaires de ceftazidime en utilisant un mélange Helium/O 2 vs. Air O 2 P < 0.001 Tissue concentrations (µg/g) Helium Nitrogen Tonnellier et al, Réanimation 2003, 11, SP211, p158 + 33 %

16 Système en fonctionnement : Freq resp réduite V t réduit I/I + E = 50 % Helium O2 ??

17 1 - Optimisation de la technique d’administration 2 - Pharmacocinétique tissulaire sur poumon sain ventilé 3 - Diffusion au sein d’un foyer de pneumopathie et efficacité bactériologique. 4 - efficacité clinique ? Les antibiotiques inhalés au cours de la ventilation mécanique :

18 Porcs de 20-30 kg ventilés traités soit par voir IV soit par Aérosol en monodose quotidienne Sacrifice à des temps variables après la 2ème dose Pharmacinétique tissulaire chez le Porc anesthésié ventilé… Biopsie pulmonaires multiples : Dosage tissulaire de l’amikacine (FPIA)

19 Administration IV 30 min Intraveineux lent Monodose quotidienne 15 mg.kg -1 Dose quotidienne 45 mg.kg -1 38% de la dose nébulisée effectivement délivrée aux poumons : Goldstein et al. AJRCCM, 165, 171, 2002 15 mg.kg -1 Nébuliseur ultrasonique Atomisor MegaHertz ® Diffusion Technique Française Aérosol N / O 2 ( 65/35 ) Pharmacinétique tissulaire de l’Amikacine chez le Porc anesthésié ventilé…

20 AMK nébulizée AMK iv Goldstein et al AJRCCM 165 :172-175, 2002 L’expérimentation animale sur poumons sains comparaison amikacine nébulizée / IV ( 15 mg.kg -1 )

21 1 - Optimisation de la technique d’administration 2 - Pharmacocinétique tissulaire sur poumon sain ventilé 3 - Diffusion au sein d’un foyer de pneumopathie et efficacité bactériologique. 4 - efficacité clinique ? Les antibiotiques inhalés au cours de la ventilation mécanique :

22 Scintigraphie pulmonaire aux aérosols marqués Ventilation mécaniqueVolontaire sain Leconte et al., ARRD (147) 1993 Distribution régionale au cours des bronchopneumonies sous VM

23 Inoculation intrabronchique d’une suspension d’Escherichia coli ( 10 5 - 10 6 ufc/ml) Ventilation mécanique pendant 24 heures Traitement par Amikacine soit par aérosol soit par voie intraveineuse Sacrifice 1 heure après la 2ème dose Nébulisation de l’amikacine au cours d’une pneumonie expérimentale

24 Prélèvements tissulaires mutliples : pharmacologie, bactériologie, histologie… Prélèvements tissulaires mutliples : pharmacologie, bactériologie, histologie… Pharmacologie : Mesure des concentrations tissulaires d’amikacine FPIA Bactériologie : Mesures des concentrations bactériennes du germe inoculé Histologie : Degré de pneumopathie Aération du parenchyme pulmonaire camera couleur- logiciel QUIPS -

25 Goldstein I et al, AJRCCM, 166, 1375 - 1381, 2002 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Lobe sup Lobe moy S6S8S10 Conc pulmonaires d’AMK (µg.g -1 ) AMK IV (n=8) * * *** * p<0.001 MIC 50 AMK Neb (n=9) Lobe inf Experiments on piglets with Escherichia coli bronchopneumonia comparison between nebulized and IV amikacin ( 15 mg.kg -1 )

26 Goldstein et al, AJRCCM, 166, 1375 - 1381, 2002 Pneumonie focale 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Pneumonie confluente * * * CMI 50 AMK IV (n=8) AMK Neb (n=9) Taux tissulaire d’Amikacine (µg.g -1 ) Pénétration de l’amikacine au sein d’un foyer de pneumonie : comparaison Amikacine nébulisée vs. IV ( 15 mg.kg -1 ) Pénétration de l’amikacine au sein d’un foyer de pneumonie : comparaison Amikacine nébulisée vs. IV ( 15 mg.kg -1 )

27 Pénétration de l’amikacine nébulisée au sein d’un foyer de pneumonie : Effet de l’aération du parenchyme pulmonaire Pénétration de l’amikacine nébulisée au sein d’un foyer de pneumonie : Effet de l’aération du parenchyme pulmonaire Aération segmentaire ( %) 0-30% 30-50% 50-80% 0 100 400 600 P=0,001 Elman M et al, Anesthesiology, 97, 199-206, 2002 P < 0.001 Taux tissulaire d’Amikacine (µg.g -1 )

28 Time after administration (h) Amikacin plasma concentrations ( µg/ml ) Goldstein I et al, AJRCCM 165 :172-175, 2002 Goldstein I et al, AJRCCM, 166, 1375 - 1381, 2002 Pharmacocinétique plasmatique de l’AMK nébulisée: comparaison poumon sain – poumon infecté poumon sain – poumon infecté

29 A U 0  24h = 207 ± 76 mg 58 ± 18 % de la dose inhalée A U 0  24h = 264 ± 38 mg 74 ± 12 % de la dose inhalée Cinétique d’élimination urinaire : poumon sain – poumon infecté Cinétique d’élimination urinaire : poumon sain – poumon infecté Temps après administration (heures) Amikacine (mg) 20 40 60 80 100 120 0-33-66-99-12 12-1515-18 Goldstein I et al, AJRCCM 165 :172-175, 2002 Ferrari F et al, Anesthesiology 98 :2003 Sain 0 20 40 60 80 100 120 140 0-33-66-99-1212-1515-1818-24 Goldstein I et al, AJRCCM, 166, 1375 - 1381, 2002 Infecté

30 Peut-on stabiliser les taux tissulaires élevés et administrer des antibiotiques temps- dépendant pour traiter des bactéries de sensibilité diminuée ? Problème pour les antibiotiques temps dépendants … La baisse des taux tissulaires est rapide et importante, d’autant plus que le poumon est infecté…

31 Nébulisation de la Ceftazidime au cours d’une pneumonie à Pseudomonas aeruginosa chez le porc ventilé.

32 Pseudomonas aeruginosa Rationnel de l’utilisation de la Ceftazidime nébulisée dans le traitement des Broncho- pneumonies à Pseudomonas aeruginosa en réanimation 1 - 40 à 60 % de BPN en réanimation sont dues a Pseudomonas aeruginosa ou Acinetobacter 2 - Proportion croissante de germes de sensibilité diminuée à la ceftazidime mais résistance vraie rare (7%) 3- La diffusion pulmonaire de la cephalosporine administrée par voie IV est insuffisante

33 Aerosol g Nébulisation de la ceftazidime Dose/24h 200 mg.kg -1 50 % de le dose nébulisée disponible pour le poumon : 100 mg.kg -1 Nébuliseur Atomisor MegaHertz ® Diffusion Technique Française He / O 2 ( 65/35 ) Administration IV 3 injections / 24 h ou perfusion continue Dose/24 h 100 mg.kg -1 Tonnellier et al, Réanimation 2003, 11, SP211, p158

34 Concentration tissulaire de ceftazidime (µg.g -1 ) 0 20 40 60 80 100 120 140 I.V. Aérosol S6S8S10 Lobe sup Lobe moy Lobe inférieur CMI 16 mcg/ml CAZ I.V. discontinue Concentrations tissulaires au pic : CAZ nébulisée ( 200 mg/kg/j ) vs. CAZ I.V. discontinue ( 90 mg/kg/j )

35 I.V. Aérosol 0 5 10 15 20 25 30 35 40 S6S8S10 Lobe sup Lobe moyen Lobe inférieur Concentration tissulaire de ceftazidime (µg.g -1 ) CMI 16 mcg/ml CAZ I.V. discontinue Concentrations tissulaires résiduelles : CAZ nébulisée ( 200 mg/kg/j en 4 fois ) vs. CAZ I.V. discontinue ( 90 mg/kg/j )

36 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 IV discontinu aérosol IV continu S6S8S10 Lobe sup Lobe moy Lobe inférieur CAZ IV discontinue Concentrations tissulaires résiduelles après CAZ IV discontinue ( 90 mg/kg/j en 3 fois), CAZ IV continue ( 30 mg/kg puis 90 mg/kg/j ) et CAZ aérosol (200 mg/kg/j en 4 fois ) Concentration tissulaire de ceftazidime (µg.g -1 ) CMI 16 mcg/ml

37 Nébulisation de la Ceftazidime au cours de la ventilation mécanique : PERSPECTIVES … Nébulisation de la Ceftazidime au cours de la ventilation mécanique : PERSPECTIVES … Nébulisations à intervalle de temps rapprochés rapprochées à l’aide d’un nouveau dispositif : aeroneb ® Nébulisation continue par aeroneb ® Administration combinée IV continu + aérosol Voie combinée

38 1 - Optimisation de la technique d’administration 2 - Pharmacocinétique tissulaire sur poumon sain ventilé 3 - Diffusion au sein d’un foyer de pneumopathie et efficacité bactériologique. 4 - efficacité clinique ? Les antibiotiques inhalés au cours de la ventilation mécanique :

39 Escherichia coli (cfu.g -1 ) Controls 0 10 2 3 4 5 6 7 AMK Neb AMK IV * NS Goldstein I et al, AJRCCM, 166, 1375 - 1381, 2002 Concentrations tissulaires d’ Escherichia coli après 24 heures de traitement

40 Issue favorable chez 3 patients ventilés porteur de pneumopathie nosocomiale à Pseudomopnas aeruginosa pan-R Traitement de pneumopathie à Pseudomonas aeruginosa multi R par des aérosols de colimycine Case report: treatment of nosocomial pneumonia and tracheobronchitis caused by multi-drug reissitant P; aeruginosa with aerosolized colistine – Hamer et al – AJRCCM; 2000 (162)

41 Etude clinique chez l’homme au cours des Pneumopathies acquises sous ventilation mécanique…

42 Fin

43 JJ Rouby et al., Int care med, 1994 (20) « Prévention des BPN à BGN par l’instillation intratrachéale de colimycine » : 598 patients / 40 mois Incidence et caractéristiques bactériologiques des BPN Evaluation par prélèvements protégés ou culture tissulaire (autopsie) Prévention des BPN acquises sous ventilation mécanique par l’instillation intratrachéale de colimycine