Comment conduire un projet de Recherche Clinique en Médecine d’Urgence? Frédéric ADNET Urgences - Samu 93 Hôpital Avicenne UFR SMBH Université Paris 13.

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1 Comment conduire un projet de Recherche Clinique en Médecine d’Urgence? Frédéric ADNET Urgences - Samu 93 Hôpital Avicenne UFR SMBH Université Paris 13

2 Les moteurs de la recherche ? Promotion du médecin –Institutionnelle –Dossier de candidature Recherche d’une reconnaissance –De ses pairs –De la société Recherche d’une compétitivité –Académique Et peut être…. –Faire avancer la science !

3 Les handicaps Institutionnels –Très jeune spécialité de Médecine d’Urgence Pas de CCA, HU Peu de Congrès Société savantes peu actives (bourses…) Pas de DEA, ni de thèses de Sciences…. –Personnel Manque de motivation Auto-censure Complexe d’infériorité ?

4 Et pourtant ça marche !!! Demande des journaux à très haut impact factor –NEJM, Lancet… Beaucoup de journaux internationaux Essais cliniques en MU Français publiés dans le N Engl J Med Lapostolle F, N Engl J Med. 2001;345:779-83. Montalescot G, N Engl J Med. 2001;344:1895-903. Plaisance P, N Engl J Med. 1999 19;341:569-75. Gueugniaud PY, N Engl J Med. 1998;339:1595-601. 21 % de tous les essais cliniques Français publiés depuis 5 ans dans le N Engl J Med

5 Journaux internationaux : impact factor 2005

6 On peut publier n’importe quoi! Lapostolle F, Catineau J, Garrigue B, Houssaye T, Adnet F. Unconventional venous access in an emergency case. Resuscitation. 2005 Jun;65(3):375-6. Peripheral venous access on a superficial vein of the right breast in an obese patient on whom attempts at venous cannulation on common sites were unsuccessful. Vein visible before (left) and after cannulation (right).

7 Yin et al. N Engl J Med 2005;353:9 Comparaison France - US Couenon et al. Rev Prat (MG) 1999;479:1955

8 McMullan, D. M. et al. N Engl J Med 2006;354:397 Preuve radiologique du lien causal entre le tabac et le cancer pulmonaire

9 Même chez les bêtes!

10 1ère étape : AVOIR UNE IDEE…….

11 C’est probablement le plus facile ! –A partir d’une expérience –A partir d’une lecture d’article –Nouveaux traitements –Modification d’un matériel –Nouvelle indication d’un médicament –Enquête de pratique, évaluation –Nouveau matériel Le plus dur….la mettre en œuvre ! –De l’idée….à la publication internationale

12 J’en ai une !!! (idée) Est ce que le furosémide en aérosol marche dans l’asthme ???

13 2ème étape: Est-ce pertinent ?

14 Faire « l’état de l’art » PUBMED

15 Résultats : déception!

16 Il y a un espoir…

17 En général… Ce n’est pas une idée originale –Déjà fait –Bien fait (anglais….) –Mais Méthodologie peut être discutée Analyse en sous-groupes intéressante à exploiter Une étude ne suffit pas! Changer des critères d’inclusion Ne pas se décourager…

18 C’est pertinent Peu d’études : –5 études entre 1996 et 2006 –Très peu pour l’adulte Asthme non grave Pas d’Atrovent® dans le traitement standard

19 3ème étape Méthodologie

20 Type d’études Rétrospectif / prospectif Randomisée / observationnelle Expérimentale / pragmatique Contrôlée / non contrôlée –Hasard –Groupe témoin –Témoins historique –Non contrôlée

21 The must… Contrôlée, randomisée, prospective, double aveugle, multicentrique. Poser UNE question = Primary end-point Le furosémide en nébulisation améliore-t-il les paramètres ventilatoires des patients en asthme aigu grave?

22 Médicament testé Furosémide –Laboratoire –Tel au médecin chef de produit En général n’intéresse pas les labos Médicament générique –Posologie : état de l’art –Phase 3 en général

23 Paramètres testés Un paramètre mesurable facilement, quantitatif de préférence = critère de jugement principal Ici pourcentage du DEP théorique à 60 minutes Paramètres secondaires: –Sensation de dyspnée (EVA) –Tirage –DEP T ≠ 60 minutes –Décès –Effets indésirables

24 Randomiser Table de randomisation –Facile avec logiciel / Excel –Table de bouquins Eviter de faire –Jour pair / impair –alternativement

25 Double aveugle Fabriquer un placebo –C’est difficile, c’est très cher –Pharmacie centrale en général per-os uniquement –Laboratoire seul habilité en pratique mais financement lourd Solution de l’insu en urgence : –Un infirmier prépare une à l’insu du médecin… Plus faible puissance

26 Statistique

27 Effectifs prédictifs –Alpha 5%, bêta 10%, %DEP furosémide > %DEP control de 20 points, test bilatéral –==> N = 65 dans chaque groupe Comparaison des variables démographiques = comparabilité des deux groupes –Age, sexe –Atcds –COPIER, COPIER……( sauf race) ITT –On analyse tous les patients, y compris les erreurs De randomisation De traitement Perdue de vue…

28 Groupes comparables furosemide

29 Protocole Groupe contrôle = traitement standard –Bricanyl-atrovent-placebo Groupe testé = traitement testé –Bricanyl-atrovent-furosemide Critères d’inclusions : DEP < 30% théorique Critères d’exclusions : BPCO, enfants…. Nécessité de lire des études dans de bons journaux

30 4ème étape : l’éthique « L’intérêt des personnes qui se prêtent à la recherche prime toujours sur les seuls intérêts de la science et de la société » « Science sans conscience n’est que ruine de l’âme … »

31 Aspects administratifs LOI du 9 août 2004 du Code de la Santé Publique CPP (Comité de Protection des Personnes) Autorité compétente (AFSSAPS ou Ministère de la Santé) CNIL (Commission Nationale Informatique et Liberté)

32 Loi sur la Recherche Biomédicale du 9 Août 2004 (Code de Santé Publique) Révision de la Loi Huriet (20 Décembre 1988) Transposition de la Directive Européenne 2001/20/CE : “Essais Cliniques de Médicaments” Modifications issues de la Loi du 4 mars 2002 “Code de Santé Publique” ESSAIS INTERVENTIONNELS

33 Méthodologie et pertinence de la recherche Conformité aux dispositions relatives à la protection des personnes Information et consentement +++ Nouveau : Nouveau : Associations de malades au sein du CPP Comités de Protection des Personnes (CPP) Le Comité est une instance officielle chargée d’analyser et de donner un avis sur les protocoles de recherche impliquant des personnes :

34 Sécurité des produits et techniques utilisés… Dossier de demande d’autorisation d’essai clinique  Dossier administratif  Dossier de l’essai clinique  Dossier du Médicament Expérimental Autorité Compétente: AFSSAPS ou Ministère de la Santé http://afssaps.sante.fr

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36 Promoteur = la personne physique ou morale qui prend l’initiative d’une recherche biomédicale sur l’être humain, en assure la gestion et vérifie que son financement est prévu. Investigateur = la ou une des personnes physiques qui dirigent et surveillent la réalisation de la recherche. Il doit être médecin inscrit au tableau de l’ordre Définition

37 Qu’est-ce qu’un promoteur ? Responsable juridique (assurance) Institution –Hôpital –Société savante Association 1901 Firme pharmaceutique Individuel

38 - Vérification critères d’inclusion – non inclusion - Information du patient ou de la famille du protocole de recherche - Obtention du consentement - Signalisation des évènements indésirables Qu’est-ce qu’un investigateur ?

39 Début de l’essai autorisation et avis favorable préalable Promoteur -n°EudraCT -Dossier CPP Autorité compétente Avis favorable Autorisation Début essai Procédure parallèle ou séquentielle

40 Amendements Effets Indésirables Graves Inattendus (-7 j: décès/menace vitale ; -15 j: autres) Faits nouveaux (-15 j) Rapport annuel de sécurité Fin d’essai (90 j: déclaration-1an: résumé) Déroulement de l’essai PROMOTEURPROMOTEUR Afssaps CPP

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42 Evaluation des soins courants (Arrêté du 9 mars 2007) ESSAIS NON INTERVENTIONNELS √ Actes pratiqués de façon habituelle √ Produits de santé utilisés de manière habituelle √ Aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance

43 Début de l’essai avis favorable préalable Promoteur AFSSAPS CPP Taxe Avis favorable Début essai Promoteur + taxe

44 L’information préalable et le consentement libre et éclairé du patient est obligatoire. La consultation et l’adhésion des personnes vulnérables doivent être obligatoirement recherchées. En situation d’urgence, le consentement du patient n’est pas obligatoire s’il n’est pas en état de le donner. Le consentement des proches sera sollicité s’ils sont présents. Information et Consentement

45 Quand demander le consentement ? Avant inclusion: Patient compétent :lui-même Patient incompétent :un membre de la famille ou la personne de confiance … si présents Après inclusion : Autorisation du patient à la poursuite de la recherche

46 Dernière étape COMMUNIQUER !!!!

47 Le plus gratifiant! Congrès –Nationaux : Urgence 200X, SFAR, SRLF –Internationaux ACEP, AHA, ASA, –Règle Un congrès national et un congrès international Possibilité de publier des résultats préliminaires Articles –Le plus côté : article original –En anglais (souvent plus facile qu’en français!)

48 L’article original Soumission –Bien lire les instructions aux auteurs (internet) –Cover letter –Être très pointilleux –Délai 2-3 mois Réponse –Rejet –Rejet mais révisable –Accepté avec modifications –Accepté sans modification

49 Circuit Revues internationales –Première lecture par le comité éditorial Rejet (80% pour le NEJM) Ou soumis à 1-4 relecteurs Avis des relecteurs et décision du rédacteur en chef –Répondre aux relecteurs Le relecteur à toujours raison!! Répondre point par point Ne pas polémiquer Accepter les critiques Si impossible alors argumenter mais toujours faire des concessions! Remercier les relecteurs

50 L’anglais Toujours se faire aider –« boites » de traduction médicale –Ne pas hésiter à se faire écrire l’article par un « pro » mais établir sa place dans les signataires avant –Essayer de développer des liens avec urgentistes américains ou anglais Cover letter et la lettre de réponse aux relecteurs sont probablement les plus difficiles à écrire

51 Le choix de la revue Commencer toujours très haut –Temps de réponse inversement proportionnel à la notoriété de la revue –Voir les impact factors –Pour travaux mineurs Am J Emerg Med J Emerg Med Prehosp Emerg Med

52 Les signatures….. Toujours à clarifier avant le début de l’étude 1 er auteur = leader = auteur du protocole Dernier auteur = celui qui a aidé par ses compétences –Écriture, méthodologie, –En général un « poids lourd » –Les trois premiers et le dernier sont les places qui comptent dans l’avancement d’une carrière –Les investigateurs au prorata des inclusions –Éviter le copinage

53 En conclusion… Plus facile qu’on ne le pense Ne pas hésiter à se faire aider par un « chercheur » mais méfiance quand même Ne pas soumettre un premier article « seul » Perspectives –DESC, spécialité –Carrières hospitalo-universitaires –Reconnaissance Invitations Congrès Relecteurs

54 PUBMED : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi Site pratique de l’Université de JUSSIEU : http://www.u707.jussieu.fr/biostatgv/ RECHERCHE BIOMEDICALE : http://www.recherche-biomedicale.sante.gouv.fr/ The COCHRANE REVIEWS : http://www.cochrane.org/reviews/index.htm Merci pour votre attention. Bibliographie