Génétique et Anesthésie

Présentation au sujet: "Génétique et Anesthésie"— Transcription de la présentation:

1 Génétique et Anesthésie
Pr Cyril Goizet Service de Génétique Médicale, CHU Bordeaux Laboratoire MRGM, Université Bordeaux

2 SERVICE DE GENETIQUE MEDICALE
CLINIQUE consultation conseil génétique diagnostic anténatal diagnostic présymptomatique CHROMOSOMIQUE caryotype analyse de microréarrangements MOLECULAIRE recherche de mutations dans des gènes Mode de fonctionnement mixte Clinico - Biologique Discipline transversale Pédiatrie Gynécologie - obstétrique Neurologie Mucoviscidose Surdités Dermatologie Pédo-psychiatrie ... Autres ... Oncologie

3 Bases de l’hérédité Hérédité Mendélienne vs non Mendélienne
Définitions Hérédité Mendélienne Transmission autosomique dominante Transmission autosomique récessive Transmission liée lié à l’X Hérédité non Mendélienne Disomie uniparentale, digénisme, mitochondriale… Hérédité multifactorielle

4 L’ADN DANS LA CELLULE

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7 BRASSAGE DES GENES

8 Définitions Autosomes: chromosomes communs aux 2 sexes (1 à 22)
Gonosomes: chromosomes sexuels (X et Y) Allèles : formes différentes d’un même gène à un locus donné

9 CARTOGRAPHIE CHROMOSOMIQUE
Chromosome 11 Génétique Physique Génique Morbide Maladies Marqueurs polymorphiques Gènes Clones génomiques

10 locus SPG15 2,64 Mb Identification Spg15

11 Définitions - beaucoup de gènes ont un seul allèle
Autosomes: chromosomes communs aux 2 sexes Gonosomes: chromosomes sexuels (X et Y) Allèles : formes différentes d’un même gène à un locus donné - beaucoup de gènes ont un seul allèle - différent par une variation de séquence. Ex. : groupe sanguin : A, B, O NB : variation séquence ≠ mutations Génotype : constitution génétique d’une personne à un (ou plusieurs) locus donnés

12 LE LIVRE DU GENOME génome humain : 1 milliard de bases
1 page : bases chromosome 1 : pages chromosome 21 : pages génome entier : pages

13 1 gaattcattt cacagcttca ttgccctggc caggttgaac catgtcaagg aaactgtgag
61 cagcatattc aaaacacaaa cattgcttgg cactttggca ctgttttttt tttttttttt 121 ttttttttcc aagcttgtct cccagttagg aacagcctgg aagtcactag tccagactgt 181 gacaagtggt ggaacccggc tcccaggcat tgtggaaata cggttcattg tcacagccac 241 gccaggcctc ggcggagaac tgcgcagcca ggtctgagcg gcaatgcgct ggctcttctg 301 ctgcagctgg ggaccacgtg caggcagctg ggaggtagat tcctgtacct gctgctctgt 361 gcttagtgct ggcttgtcat ggggctagag gttactagtg tggatgataa aaaatattcg 421 ttctgacatt agtagttctg caaatacaca cgctatagcc catgtatcag cagctctgga 481 ataatgtctt gcctcgataa gtagctctgg gactcggaat gttgcagctg ctagatccag 541 atctgcccaa ggcttcaaag gtgaacaaaa aaatagagtg ccactcatat cagtgatttg 601 gactcgaatt tactcaggat ctttactcat agttaaaata ttggcaggtt ctacatacct 661 atgcaactcc cagtggtcat gcaggcagca aactgcatct aggatgggag gtgatgatga 721 cctcactatc ccccaaggta actgagctgg cttcttgttt gttagtagct ctgcaccact 781 agattataag tcagaggtca cacagaagcc ctacttccat gtcagcatga gacagaaaga 841 ctttccgaag agggagggcc cgtgggtgct caagcttgtg aaggaaccac ctttcctctt 901 ggctttgtag acacgacccc aagtgcctca gcctactttg cagtcctcag attcaaacag 961 gtcctcaagc ggctcccact tgctggacag cttcagttta aagtcacagt ccatggtcac

14 Définitions (suite) Phénotype : désigne les caractères observés sous la forme d’une caractéristique physique, biologique, ou moléculaire (pas forcément pathogène : groupe sanguin, couleurs des yeux, des cheveux..) Maladie monogénique : mal. héred. due à une mutation dans un seul et unique gène, sur un seul ou sur les 2 chromosomes d ’une même paire Cas index ou probant ou propositus : premier cas identifié dans la famille

15 Définitions (suite) Homozygote : individu avec deux allèles identiques
Hétérozygote : individu avec deux allèles différents Hétérozygote composite : individu avec deux allèles différents Hémizygote : individu ne portant qu ’un seul allèle à un locus donné (chromosome X chez les hommes)

16 Bases de l’hérédité Hérédité Mendélienne vs non Mendélienne
Définitions Hérédité Mendélienne Transmission autosomique dominante Transmission autosomique récessive Transmission liée lié à l’X Hérédité non Mendélienne Hérédité multifactorielle

17 Hérédité autosomique dominante
* gènes situés sur les autosomes * mutation d’une seule copie du gène suffisante pour observer les signes de la maladie  * maladie s’exprime chez les hétérozygotes ♀ = ♂, état homozygote : souvent létal mais parfois idem * Transmission verticale

18 1/2 1/2

19 Hérédité autosomique dominante
Expressivité variable : sévérité différente d’un sujet à l’autre - intra et inter-familiale - recherche de signes cliniques a minima Pénétrance : pourcentage des sujets porteurs d’une mutation dominante et exprimant la maladie pénétrance incomplète ou âge-dépendante sauts de génération

20 Hérédité autosomique dominante
Mutation de novo Premiers cas de maladie AD : mutations de novo le plus souvent (10-5 à 10-6) Typiquement pères d’“ âge avancé ” Mosaïcisme germinal

21 Hérédité autosomique récessive
gènes situés sur les autosomes atteinte des 2 copies du gène nécessaire la maladie s’exprime uniquement chez les homozygotes ou les hétérozygotes composites porteurs hétérozygotes sains (parents) transmission horizontale

22 1/4 1/2 1/4

23 Hérédité autosomique récessive
Isolats génétiques : petits groupes dans lesquels la fréquence de certains gènes récessifs est sensiblement différente de la population ; isolement souvent en raison de barrières géographiques, religieuses ou linguistiques Ex.: maladie de Tay-Sachs et Juifs Ashkénazes porteurs : 3% maladie : 1/3600 vs 1/360000 Effet fondateur : un ancêtre commun porteur de la mutation transmise Ex.: mutation basque du gène CFTR

24 Hérédité liée à l ’X gènes responsables situés sur le chromosome X
expression surtout chez les garçons   hémizygotes : porteur d’un seul chromosome X femmes hétérozygotes conductrices cliniquement saines (le plus souvent ?) mais peuvent transmettre la maladie jamais de transmission père-fils

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26 Hérédité liée à l ’X Lyonnisation de l’X :
* inactivation de la plus grande partie des gènes situés sur un des X est des cellules féminines (corpuscule de Barr) ; méthylation de l ’ADN ; centre d ’inactivation en Xq13 * précoce (dès les premières phases du développement embryonnaire) * au hasard sur l’un ou l’autre des chromosomes * « définitive », clonale, lorsqu’elle est acquise dans une cellule donnée

27 Bases de l’hérédité Hérédité Mendélienne vs non Mendélienne
Définitions Hérédité Mendélienne Transmission autosomique dominante Transmission autosomique récessive Transmission liée lié à l’X Hérédité non Mendélienne Disomie uniparentale, digénisme, mitochondriale… Hérédité multifactorielle

28 Hérédité mitochondriale
Mitochondriale : mode héréditaire concernant la transmission de la maladies génétiques dues à des anomalies de l ’ADN mitochondrial NB: génome mitochondrial peut varier d’une mitochondrie à l’autre cohabitation de différentes populations de mitochondries (hétéroplasmie). sévérité des signes : fonction de la proportion de mitochondries mutées dans un tissu donné destruction des mitochondries du spermatozoïde lors de la fécondation transmission par les femmes, à tous leurs enfants

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31 Diagnostic Prénatal Maladies très sévères et incurables
Soumis à l’avis d’un CPDPN Méthode directe ou indirecte Biopsie de trophoblaste ou amniocentèse IMG en cas de fœtus atteint Pas de limite de date

32 Diagnostic Présymptomatique
Le DPS s’applique aux situations dans lesquelles la révélation d’un résultat défavorable signifie l’apparition inéluctable de la maladie au cours de la vie (Harper, J Med Genet, 1997) Nouvelle approche en Génétique Médicale : Sujets asymptomatiques à haut risque (histoire familiale informative) Maladies se développant tardivement Maladies monogéniques Mendéliennes vs multifactoriel (seulement des facteurs de prédisposition)

33 Maladie de Steinert

34 Les Myotonies Myotonie = état d’hyperexcitabilité des fibres musculaires → lenteur anormale et indolore à la décontraction musculaire Action volontaire ou déclenchée électriquement → salves de potentiels d’action répétitifs Myotonie : améliorée par l’effort, non sensible au froid Paramyotonie : aggravée par l’effort, sensible au froid

35 Myotonie spontanée

36 Myotonie provoquée

37 CLASSIFICATION MYOTONIE Dystrophique Non dystrophique
Paramyotonie congénitale Myotonie aggravée par le K+ Myotonie aggravée par le froid Myotonie congénitale MD 1 MD 2 Autre?

38 Maladie de Steinert / DM1
Maladie neuromusculaire la plus fréquente chez l’adulte Prévalence = 1/8 000 à 1/10 000 Atteinte multisystémique Transmission AD Anticipation génétique dûe à une amplification de triplets

39 DM1. Expressivité variable 4 présentations cliniques principales :
Forme bénigne tardive asymptomatique, cataracte Forme adulte classique Forme juvénile Forme néonatale (10%) hydramnios, hypotonie, tr. succion/déglutition, détresse respiratoire, mortalité périnatale, RPM sévère

40 DM1. Clinique Myotonie Faiblesse musculaire Amyotrophie Visage figé
Ptôsis Arythmies Cataracte Atteinte respiratoire Tr. comportement Tr. cognitifs Hypersomnie Tr. digestifs Calvitie Atrophie testiculaire Hyperinsulinisme

41 DM1 Adulte

42 DM1 Juvénile

43 DM1. Paraclinique EMG : salves myotoniques prédominant dans les muscles distaux et la face Biopsie : processus dystrophique, inclusions intranucléaires d’ARNm

44 DM1. Surveillance Cardiaque annuellement Respiratoire Ophtalmologique
ECG, échocardiographie, holter ECG/24h, stimulation endocavitaire Respiratoire EFR, gazométrie, examen polysomnographique Ophtalmologique Lampe à fente Endocrinienne Métabolisme des glucides Complications à prévenir Anesthésiques (thiopentone, suxamethonium, neostigmine, halothane, et excep vecuronium) Risque insuffisance respiratoire aigue Accouchement Myotonie utérine

45 DM1. Génétique 1 Localisation en 19q13.3
Géne DMPK, 15 exons, fonction inconnue Répétition (CTG)n en région 3’ transcrite non traduite normal : 5 – 35 CTG prémutation : 36 – 49 CTG mutation ≥ 50 CTG

46 DM1. Génétique 2 Corrélation inverse entre l’âge de début et la taille de l’amplification de CTG Corrélation entre la sévérité de la maladie et la taille de l’amplification de CTG 50 – 200 : forme bénigne 200 – 500 : forme classique 400 – 700 : forme juvénile > 1000 : forme congénitale

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48 DM1. Conseil génétique Risque de transmission 50%
Formes néonatales lors des transmissions maternelles, mais pas exclusivement DPN Diagnostic présymptomatique Bénéfice médical : suivi Orientation professionnelle

49 Hyperthermie maligne

50 Hyperthermie maligne Maladie des muscles périphériques:
prévalence 1/3 000 incidence 1/5 000 à 1/50 à anesthésies Réponse hypermétabolique en présence: d’anesthésiques inhalés (halothane, isoflurane, sevoflurane, desflurane, enflurane) relaxant musculaire dépolarisant : succinylcholine exercices musculaires +++ ou exposition à la chaleur +++  contractures des muscles squelettiques, glycogénolyse, métabolisme cellulaire , élévation de la température et lactates 

51 Clinique acidose, hypercapnie, tachycardie, hypoxémie, rhabdomyolyse (CPK > , hyperkaliémie (risque cardiaque), myoglobinurie (risque rénal) 1ers signes = hypercapnie, tachycardie En salle op. le + souvent sinon en postop. Immédiat Ttt immédiat, sinon décès dantrolene +++

52 Tests diagnostiques Biopsie musculaire avec test de contraction : mesure de la contraction in vitro en réponse à des doses croissantes avec caféine et halothane 2 gènes connus Transmission AD prédisposition +++ dans certaines maladies musculaires : myopathies à central core, myopathies à multiminicore, syndrome de King

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54 Conclusions Apport de la génétique
- Arbre décisionnel y compris pour cas sporadiques - Progrès en diagnostic  précision du conseil génétique, DPN, DPS - Amélioration des connaissances physiopath Y compris formes communes Aide au développement de modèles Détermination de nouvelles cibles ttt

55 MRGM - Objectifs et Stratégie générale
Nouveaux loci/gènes Spectres mutationnels Spectre phénotypique Corrélations P-G Fréquence des mutations Transfert vers le diagnostic Conséquences fonctionnelles des mutations Validation des variants faux-sens Mécanismes physiopathologiques Voies métaboliques Etudes préliminaires de toxicité et de faisabilité Essais thérapeutiques Cibles thérapeutiques Stratégies thérapeutiques Essais in vitro sur modèles cellulaires Essais in vivo sur modèles animaux