Nutrition et comportement alimentaire II : rythme nycthéméral Michèle Chabert EPHE UMRS 872 505 INSERM-Paris VI - DUSEN Paris.

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1 Nutrition et comportement alimentaire II : rythme nycthéméral Michèle Chabert EPHE UMRS 872 505 INSERM-Paris VI mchabert@bhdc.jussieu.fr - DUSEN Paris 13 – 2006/07 (3 cours, total = 10h)

2 Titre des cours I Le repas ; le signal de faim : rythme prandial II La séquence alimentaire ; rythme nycthéméral la gestion des réserves d’énergie III Le choix des aliments ; le contrôle du rassasiement IVFacteurs de dysrégulation du bilan d’énergie ; intérêt des allégés

3 Le rythme nycthéméral de la séquence alimentaire Description du rythme nycthéméral alimentaire Description du rythme nycthéméral endocrinien Le rythme nycthéméral endocrinien entraîne le rythme nycthéméral comportemental VMH responsable du mécanisme lipostatique Sites centraux impliqués dans le contrôle du comportement alimentaire Comment l’état des réserves influence t-il l’activité des noyaux hypothalamiques ? Neurotransmetteurs et neuromédiateurs impliqués dans le contrôle du comportement alimentaire

4 Description du rythme nycthéméral de la séquence alimentaire

5 Le bilan des entrées et des sorties est nul à plus ou moins long terme le bilan des entrées et des sorties est nul au terme de la journée (rat laboratoire ou animal en élevage sans aucune perturbation et avec roue d’exercice), de la semaine (homme moderne), de l’année (espèce migrante, hibernante...)

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8 D’après vous : comment le poids peut-il être stable sur 24 heures ou sur une semaine ? Sur 24 heures : nous ne mangeons pas la nuit… et pourtant nous n’avons pas faim ! Pourquoi ? Sur la semaine : les repas de fête, pourtant copieux, ne nous font pas (pas tous) grossir ! Pourquoi ?

9 Il existe un cycle nycthéméral de la prise alimentaire: –hyperphagie pendant la période d’activité (nombreux et gros repas) de jour, nous mangeons plus que nous ne dépensons : nous faisons des réserves. –hypophagie pendant la période de repos (peu ou pas de repas) de nuit, nous mangeons moins que nous ne dépensons : nous utilisons les réserves. Description du rythme nycthéméral de la séquence alimentaire

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11 Description du rythme nycthéméral métabolique Constitution des réserves en phase d’activité Utilisation des réserves en phase de repos

12 Phase d’activité : forte utilisation glucides Phase de repos : forte utilisation lipides

13 Phase d’activité : meilleure tolérance au glucose RAT

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15 Phase d’activité : meilleure sensibilité à l’insuline

16 Une perfusion d’insuline Le rythme nycthéméral endocrinien entraîne le rythme métabilique qui entraîne à son tour le nycthéméral comportemental stimule la mise en réserve du glucose et inhibe l’utilisation des lipides  besoins en substrats énergétiques exogènes  de la prise alimentaire

17 Effet injection intra-veineuse insuline sur consommation et poids rat

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19 phase d’activité : LH actif LH actif : sensible aux hypoglycémies fort tonus parasympathique  + insuline tissus très sensibles à l’insuline  forte oxydation du glucose, glycogenèse, lipogenèse, inhibition de la lipolyse  rapide réapparition des hypoglycémies préprandiales  repas fréquents, surconsommation relative, gain de poids

20 VMH actif : fort tonus sympathique  peu d’insuline lipolyse  oxydation préférentielle des acides gras ; utilisation des réserves lipidiques  épargne du glucose  lente réapparition des hypoglycémies préprandiales  repas rares ou absents, sous-consommation relative, perte de poids phase de repos : VMH actif

21 L e niveau des réserves (?) détermine la séquence alimentaire Après une période de gavage, l’animal est hypophagique Après une période de restriction, l’animal est hyperphagique –et ce, jusqu’à ce que l’excès ou le défaut des réserves soit corrigé (?). Le poids n’est pas régulé !

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23 CHO overfeeding

24 RAT: retour au poids des témoins après jeûne ou restriction

25 V MH responsable du mécanisme lipostatique centre sympathique Stimule lipolyse Inhibe insulino- sécrétion Si lésion VMH « Obésité VMH »

26 L ’obésité VMH Si le noyau ventromédian est lésé, l’organisme ne peut plus aussi facilement utiliser ses réserves (tissu adipeux), le sujet est hyperphagique et grossit.

27 27 cycle nycthéméral de l’activité noyau supra chiasmatique. cycle nycthéméral de l’activité hypothalamique cycle nycthéméral de l’équilibre endocrinien, Le cycle nycthéméral de la gestion des réserves (mécanisme lipostatique). cycle nycthéméral de la Prise Alimentaire L ’hypothalamus ventro-médian (VMH) contrôle le mécanisme lipostatique … et la prise alimentaire

28 Sites centraux impliqués dans le contrôle du comportement alimentaire hypothalamus latéral (LH) : cycle prandial (repas) –période d’activité : efférences parasympathiques actives (+ insuline, - catécholamines surrénaliennes) + lipogenèse et donc hyperphagie hypothalamus ventro-médian (VMH) : cycle nycthéméral (utilisation des réserves) –période de repos, efférences sympathiques actives (- insuline, + catécholamines surrénaliennes) + lipolyse et donc hypophagie

29 LH Réserve gastro- intestinale Glucose disponible Réserve tissu- adipeux ACTIVITE + Insuline lipogenèse +Repas VMH + glucopénie

30 Ainsi le surpoids léger ou important survient quand : les réserves constituées pendant la période d'activité ne sont pas complètement utilisées pendant la période de repos et la boucle de rétro régulation peu ou pas efficace

31 Comment l’état des réserves influence t-il l’activité des noyaux hypothalamiques ? 1) Par le niveau de glucose et d’AG circulant. 2) Par le métabolisme propre des cellules de ces noyaux (le VMH a ses propres réserves lipidiques, témoins locaux de l’état des réserves périphériques.) 3) Par l’insuline centrale (témoin de l’insuline périphérique). 4) Par la leptine centrale et périphérique. 5) Par la Gréline …

32 1° Signaux métaboliques glucose : acides gras Réserve gastro- intestinale Réserve tissu- adipeux Glucose disponible PA VMH LH Réserve gastro- intestinale Glucose disponible PA Dépense AG

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34 Autres effets métaboliques centraux du glucose Glucose modifie liaison –au récepteur  2-adrénergique –et à d ’autres sites de liaison anorexigènes –(cette liaison dépend du phénotype de gain de poids de l ’animal) –au récepteurs des opiacés,... Donc glucose modifie activité neuronale de plusieurs systèmes impliqués dans le métabolisme ou la motivation alimentaire.

35 2° Par le métabolisme propre des cellules du LH et du VMH. Le VMH a sa propre réserve de TG, témoin local de l’état des réserves périphériques. Son activité augmente quand cette réserve croît. (lipolyse) Le substrat préférentiel du LH dépend de l’état métabolique. Si surpoids, LH oxyde plus le glucose et produit du GABA qui inhibe les cellules LH. (hypophagie) Réserve gastro- intestinale Réserve tissu- adipeux Glucose disponible PA VMH LH Réserve gastro- intestinale Glucose disponible PA AG Glu. TG + _

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37 3° Par l’insuline centrale. L’insuline centrale est un témoin (retardé) de l’insulinémie périphérique. L’insulinémie augmente au cours de la période d’activité et avec le surpoids. L’insuline centrale stimule le VMH (lipolyse et hypophagie) Réserve gastro- intestinale Réserve tissu- adipeux Glucose disponible PA VMH LH Réserve gastro- intestinale Glucose disponible PA AG + _ Insuline

38 CTRL LH PF VMH

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40 Réserve gastro- intestinale Réserve tissu- adipeux Glucose disponible PA VMH LH Réserve gastro- intestinale Glucose disponible PA Leptine + _ 4° Par la leptine périph. et centrale. La leptine est secrétée par les adipocytes en fonction de l’entrée d’énergie dans ces cellules. La leptinémie augmente au cours de la période d’activité et avec le surpoids. Les adipocytes ont des récepteurs à la leptine et informent le SNC par leurs afférences. Le SNC a ses récepteurs à la leptine. La leptine centrale modifie l’activité des noyaux hypothalamiques; stimulation de la dépense énergétique, de la lipolyse et réduction de la PA Leptine R Dépense

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42 Leptinémie des 24h chez homme et femme

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44 Récepteurs à la leptine (gène OB-R), (1994) famillle des récepteurs aux cytokines (domaine intramembranaire unique) plusieurs isoformes : deux familles : domaine intracellulaire plus ou moins long : chaîne courte ou chaîne longue (surtout dans l'hypothalamus) information transmise au noyau par l'intermédiaire d'un système JAK/ST

45 Leptine et surpoids  Leptinémie positivement et fortement corrélée à la corpulence (BMI) et encore plus à la masse grasse  mais forte différence interindividuelle  avec dimorphisme sexuel (femme > homme)  pas de différence entre obésité gynoïde et androide Si perte de poids de 10 % >> leptinémie diminue de 50 % souris db/db et rats fa/fa : mutation sur le gène du récepteur à la leptine : leptino-résistance. Fin 1998, cinq sujets humains (fortement consanguins) avec déficience en leptine, trois avec déficiences en récepteurs.

46 Poids Production de chaleur Quotient respiratoire Prise alimentaire 5 jours de restriction

47 Production de chaleur poids Quotient respiratoire Poids Prise alimentaire 4 jours de leptine centrale (icv)

48 LH actifVMH quiescent Horloge interne + - - REPAS + lipogenèse + + + Efférences parasympathiques actives Catécholamines surrénaliennes Insuline - + + Efférences sympathiques quiescentes leptine + + Insuline leptine + + Phase Activité

49 LH quiescentVMH actif Horloge interne + - - Efférences parasympathiques quiescentes Phase Repos Insuline leptine + + + + Catécholamines surrénaliennes Insuline - Efférences sympathiques actives + Tissus adipeux + lipolyse ++ leptinémie et insulinémie diminuent diminution leptine -

50 Neurotransmetteurs et neuromédiateurs impliqués dans le contrôle du comportement alimentaire Ils sont nombreux…. Les manipulations génétiques montrent qu ’ils sont rarement indispensables à une bonne régulation du bilan d’énergie…..sauf leptine ! Leur nombre confirme la complexité et la redondance des circuits impliqués.

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52 Molecules Utilized by Central Effector Pathways Involved in the Control of Energy Balance ? ? = not eatablished; double arrows indicate robust effects; * indicates effector molecule hypothesized to play a key rôle in the regulation of adiposity.

53 GENES IMPLIQUES DANS DES FORMES D'OBESITES MONOGENIQUES (2000)

54 Mutations monogéniques dans l’hypothalamus (MSH diminue la graisse abdominale et augmente les effets de l'insuline sur la captation et la production de glucose)

55 Orexine A, comportement et pancréas orexines : neuropeptides régulant balance énergétique. L'orexine A  prise alimentaire (rongeur) jeûne active neurones OXA dans LH et tube digestif. OXA aussi dans pancréas endocrine ( , , avec récept. OXA) hypoglycémie stimule libération OXA et glucagon jeûne  taux circulant d'OXA, l'hypergly inhibe sa libération or : OXA  + glucagon et - insuline en réponse au glucose (îlots isolés) La perfusion d'OXA augmente la glucagonémie et la glycémie et diminue l'insulinémie. (Diabetes 2003 ; 52 : 111-117, Raogo Ouedraogo)

56 La ghréline, peptide orexigène, agit sur des neurones à neuropeptide Y/agouti ghreline : ligand endogène du growth hormone secretagogue receptor (GHS-R) (estomac) fait libérer GH après administration IV. immunoréactivité ghréline dans le noyau arqué hypothal. ghréline chronique SNC augmente la prise alimentaire et poids (+expression du neuropeptide Y et de l'AGRP, agouti-related protein) –effet orexigène indépendant GH, insuline, glucose, leptine (Diabetes 2001 ; 50 : 2438-2443, Jun Kamegai)

57 La ghréline est présente dans l'îlot et stimule la sécrétion d'insuline ghréline présente dans cellules périphériques de l'îlot pancréatique, chez l'homme et le rat. Elle est colocalisée avec le glucagon, suggérant qu'elle est produite par les cellules alpha. L ’ARNm de la ghréline et de son récepteur est également détecté dans l'îlot. ghréline augmente le calcium intracellulaire de la cellule bêta et stimule la sécrétion d'insuline, suggérant un effet endocrine ou paracrine sur l'îlot. Diabetes 2002 ; 51 : 124-129, Yukari Date