Variant intronique profond dans l’intron 12 du gène BRCA2: pourquoi une pénétrance plus faible que celle d’autres mutations d’épissage ? Sylvie Mazoyer,

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1 Variant intronique profond dans l’intron 12 du gène BRCA2: pourquoi une pénétrance plus faible que celle d’autres mutations d’épissage ? Sylvie Mazoyer, Francesca Damiola, Laure Barjhoux, Monique Buisson, Charlotte Scholtès, Charlotte Sagne, Joanna Sokolowska-Gillois, Nadia Boutry-Kryza, Mélanie Léoné, Olga M. Sinilnikova.

2 BRCA2 (86 kb) 1234-78910111213141516171819202122-242526 27 BRCA2 c.6937+594T>G

3 Etude de l’ARN des porteuses RT-PCR avec des ARNs extraits de lignées lymphoblastoïdes

4 Données familiales Famille princeps dans laquelle a été identifiée cette mutation Identification à Lyon et Paris de 16 familles positives -14 familles de cancer du sein -2 familles de cancer du sein et de l’ovaire

5 Anémie de Fanconi (mutations bialléliques de BRCA2 sous-type D1) Dans une famille, présence d’une autre mutation BRCA2 en trans (délétion de 2 nt dans l’exon 14: c.7297delCT) * Pas de phénotype macroscopique autre que cancer du sein à 50 ans * Phénotype cellulaire d’Anémie de Fanconi (sang, lignée lymphoblastoïde) Mutation hypomorphe

6 Recherche de c.6937+594T>G dans l’étude GENESIS (1615 cas et 1321 contrôles) Présence de la mutation chez 1 cas Présence de la mutation chez 4 contrôles Âge des contrôles: 37, 51, 58, et 67 ans

7 Données de population (en France) - Screening de l'étude cas/témoins GENESIS (cancers du sein familiaux) 1.615 cas 1.321 témoins - Screening de l'étude cas/témoins MELAGEN (mélanomes) 700 cas 1.403 témoins - Screening de l'étude cas/témoins internationale BCAC (cancers du sein) 62.013 cas 51.169 témoins 1 porteuse 4 porteuses (2 avec une apparentée au 1 er degré avec un cancer du sein) 1 porteur 5 porteurs Fréquence allélique : 9/5.448=0,16% (4/2.642=0,15% dans GENESIS et 5/2.806=0,18% dans MELAGEN) Fréquence allélique : 9/5.448=0,16% (4/2.642=0,15% dans GENESIS et 5/2.806=0,18% dans MELAGEN) Fréquence allélique : 17/102.338=0,017% Calcul de risque : OR = 1.87 (95%CI:1,07-3,27), P=0.03 Données de population (dans 35 pays)

8 Transfection du minigène BRCA2 avec et sans mutation dans 6 lignées cellulaires différentes 293T: lignée embryonnaire de rein+++++ HeLa: lignée tumorale de col de l’utérus++++++ MCF7: lignée tumorale mammaire++++++ BT20: lignée tumorale mammaire+++++++ Cama: lignée tumorale mammaire++++++ BT474: lignée tumorale mammaire++++++ Le taux d’inclusion de l’exon cryptique varie en fonction du type cellulaire Et en fonction des individus? Etude de l’ARN après transfection

9 Merci à Christine Coutanson Mélanie Léoné Chantal Ghaemmaghami Amélie Finat Cédric Lafaye Olga Sinilnikova Nadia Boutry-Kryza Unité Mixte de Génétique Constitutionnelle des Cancers Fréquents Hospices Civils de Lyon – Centre Léon Bérard, Lyon Joanna Sokolowska-Gillois Département de Génétique Centre Hospitalier Universitaire, Nancy Monique Buisson Charlotte Scholtès Charlotte Sagne Olga Anczuków Laure Barjhoux Valérie Sornin Francesca Damiola Equipe « Génétique du Cancer du Sein », Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon, Centre Léon Bérard, Lyon The Breast Cancer Association Consortium (BCAC) Doug F. Easton University of Cambridge, Cambridge