Département de PharmacieUniversité de Namur Société Scientifique des Pharmaciens Francophones htpp://www.sspf.be Les Nouveaux Médicaments 2004 par B. Masereel.

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1 Département de PharmacieUniversité de Namur Société Scientifique des Pharmaciens Francophones htpp://www.sspf.be Les Nouveaux Médicaments 2004 par B. Masereel Département de Pharmacie, Université de Namur, FUNDP

2 Département de PharmacieUniversité de Namur Nouvelles entités chimiques en Belgique

3 Département de PharmacieUniversité de Namur Vasexten ® (barnidipine) … une 10 ème dihydropyridine ! Amlor ® Adalat retard ® Baypress ® Lomir ® Motens ® Plendil ® Zanidip ® Syscor ® Rydène ®

4 Département de PharmacieUniversité de Namur Vasexten ® (barnidipine) capsule à libération prolongée : 10 mg Indication : hypertension légère à modérée Posologie : 10 mg od → 20 mg od après 3-6 semaines od = 1 x par jour bid = 2 x par jour did = 3 x par jour qid = 4 x par jour Efficacité similaire à : Amlor ® Baypress ® Plendil ®

5 Département de PharmacieUniversité de Namur Vasexten ® (barnidipine) capsule à libération prolongée : 10 mg Contre-indications : - angor instable - insuffisance cardiaque non-traitée - hypersensibilité aux DHP - insuffisance rénale aiguë (CL cr < 10 mL.min -1 ) - insuffisance hépatique

6 Département de PharmacieUniversité de Namur Vasexten ® (barnidipine) Effets indésirables : profil similaire aux autres DHP avec moins de tachycardie réflexe - rougeurs faciales - céphalées - vertiges - œdème périphérique - éruptions cutanées

7 Département de PharmacieUniversité de Namur Vasexten ® (barnidipine) Association contre-indiquée avec les inhibiteurs puissants de CYP 3A4 : - antifongiques azolés : Diflucan ®,… - inhibiteurs de protéases : Crixivan ®, Viracept ®,… - macrolides : Biclar ®, Erythrocine ®,…

8 Département de PharmacieUniversité de Namur Belsar ®, Olmetec ® (olmésartan médoxomil) comprimé : 10 – 20 – 40 mg … un 7 ème sartan ! Cozaar ® Atacand ® Aprovel ® Micardis ® Diovane ® Teveten ®

9 Département de PharmacieUniversité de Namur Belsar ®, Olmetec ® une pro-drogue Métabolisation par les estérases entériques et porte-hépatiques

10 Département de PharmacieUniversité de Namur Mécanisme d’action angiotensinogène Rénine angiotensine I angiotensine II ECA récepteur AT 1 Vasoconstriction directe (contraction muscle lisse, libération de noradrénaline) Vasoconstriction indirecte et lente (sécrétion d’aldostérone, résorption accrue d’eau et de Na + ) Remodelage de la paroi vasculaire (production de facteurs de croissance et synthèse de protéines matricielles) IECA (Capoten ®, Fosinil ®, Renitec ®, Zestryl ® …) - - Belsar ® Olmetec ®

11 Département de PharmacieUniversité de Namur Indication : hypertension artérielle Posologie : 10 mg od → 40 mg od Maximum : 20 mg od - chez la personne agée - si insuffisance rénale modérée (CL cr : 20-60 mL.min -1 ) Effet perceptible après 2 semaines Effet culminant après 8 semaines Belsar ®, Olmetec ® comprimé : 10 – 20 -40 mg

12 Département de PharmacieUniversité de Namur Pas d’étude sur les critères cliniques de morbimortalité Efficacité similaire ou légèrement supérieure (quelques mm Hg) à celle - d’autres sartans, - du captopril (Capoten ® ), - de l’aténolol (Tenormin ® ) sur la pression artérielle Belsar ®, Olmetec ®

13 Département de PharmacieUniversité de Namur Contre-indications : - insuffisance rénale sévère (CL cr < 20 mL.min -1 ) - insuffisance hépatique - obstruction des voies biliaires - allaitement - grossesse (2 ème et 3 ème trimestres) Belsar ®, Olmetec ®

14 Département de PharmacieUniversité de Namur Association contre indiquée avec : - médicaments augmentant la kaliémie : Aldactone ®, canrénone, héparines, - lithium Risque d’insuffisance rénale aiguë avec : - AINS - aspirine (> 3 g/jour) Belsar ®, Olmetec ®

15 Département de PharmacieUniversité de Namur Effets indésirables : profil similaire aux autres sartans - vertiges (2,5%)- hypotension orthostatique - insuffisance rénale- hyperkaliémie - myalgies- angiœdème Belsar ®, Olmetec ®

16 Département de PharmacieUniversité de Namur …une alternative dans l’hypertension artérielle pulmonaire. Tracleer ® (bosentan), un antagoniste de l’endothéline (ET-1) U.H.

17 Département de PharmacieUniversité de Namur L’hypertension artérielle pulmonaire - Évolution progressive - Dyspnée d’effort - Insuffisance ventriculaire droite → décès - Traitement de base : - oxygénothérapie - anticoagulant - diurétique - antihypertenseur : - antagoniste calcique - époprosténol (Flolan ® ) - bosentan (Tracleer ® )

18 Département de PharmacieUniversité de Namur Tracleer ® (bosentan) comprimé : 62,5 – 125 mg U.H. Indication : hypertension pulmonaire artérielle Posologie : 62,5 mg bid durant 4 semaines puis 125 mg bid arrêt progressif (- 50% durant 3-7 jours) si inefficace après 8 semaines

19 Département de PharmacieUniversité de Namur Contre-indications : - insuffisance hépatique- grossesse - transaminases élevées (ALAT ASAT) Association contre-indiquée avec : - Sandimmun ® - rifampicine - glibenclamide Peut réduire l’efficacité des contraceptifs oraux Tracleer ® (bosentan) comprimé : 62,5 – 125 mg U.H.

20 Département de PharmacieUniversité de Namur Effets indésirables : - bouffées de chaleurs - hypotension - œdème des membres inférieurs - atteinte hépatique - palpitation - asthénie Tracleer ® (bosentan) comprimé : 62,5 – 125 mg U.H.

21 Département de PharmacieUniversité de Namur Crestor ® (rosuvastatine) … une 6 ème statine ! Zocor ® Lipitor ® Pravasine ® Lescol ®

22 Département de PharmacieUniversité de Namur Les statines réduisent la synthèse du cholestérol mévalonate acétyl-CoA 3-Hydroxy-3-MéthylGlutaryl-CoA cholestérol HMG-CoA réductase - statines

23 Département de PharmacieUniversité de Namur Crestor ® (rosuvastatine) comprimé : 10 – 20 - 40 mg Objectifs : prévention primaire et secondaire des accidents cardio-vasculaires Indications : - hypercholestérolémie primaire (IIa) - dyslipidémie mixte (IIb) en association avec une diète adéquate Posologie : 10 mg od le soir → 20 mg od après 4 semaines Maximum : 40 mg od

24 Département de PharmacieUniversité de Namur Crestor ® (rosuvastatine) comprimé : 10 – 20 - 40 mg Réduction de la morbi-mortalité prouvée avec : - l’atorvastatine (Lipitor ® ) - la pravastatine (Pravasine ® ) - la simvastatine (Zocor ® ) Le Crestor ® (5 – 10 mg od) réduit : - le LDL-cholestérol (40 - 48%) - le cholestérol total (30%) - les triglycérides (15 - 20%) Le Crestor ® (5 – 10 mg od) augmente : - le HDL-cholestérol (8%)

25 Département de PharmacieUniversité de Namur Crestor ® (rosuvastatine) comprimé : 10 – 20 - 40 mg Contre-indications : - insuffisance rénale sévère (CL cr < 30 mL.min -1 ) - maladie hépatique active - élévation des transaminases (> 3 x ULN) - myalgie - grossesse et allaitement - avec le Sandimmun ® (biodisponibilité du Crestor ® x 7-10) Arrêt du traitement

26 Département de PharmacieUniversité de Namur Effets indésirables du Crestor ® comprimé : 10 – 20 - 40 mg Profil similaire aux autres statines : - céphalées- étourdissement - myalgie- asthénie - constipation- nausées - protéinurie - douleurs abdominales

27 Département de PharmacieUniversité de Namur Ezetrol ® (ézétimibe) …un inhibiteur de la résorption du cholestérol et des phytostérols

28 Département de PharmacieUniversité de Namur Ezetrol ® (ézétimibe)

29 Département de PharmacieUniversité de Namur Ezetrol ® (ézétimibe) comprimé : 10 mg Indications : - hypercholestérolémie en association avec une statine et une diète adéquate - hypersitostérolémie en association avec une diète adéquate Posologie : 10 mg od Au moins 2 heures avant Questran ® Au plus tôt 4 heures après Questran ®

30 Département de PharmacieUniversité de Namur Pas de preuves d’une réduction de la morbi-mortalité L’Ezétrol ® (10 mg od) réduit : - le LDL- cholestérol (18%) - le cholestérol total (13%) - les triglycérides (8%) Ezetrol ® (ézétimibe) comprimé : 10 mg

31 Département de PharmacieUniversité de Namur Ezetrol ® (ézétimibe) comprimé : 10 mg Contre-indications : - grossesse et allaitement Effets indésirables : - digestifs (diarrhées, douleurs abdominales) - céphalées - élévation des transaminases et hépatites (avec statines)

32 Département de PharmacieUniversité de Namur Omacor ®... les acides gras omega-3 enregistrés Huile de poisson Eskimos protection cardio-vasculaire Huile de noix Huile de colza Moutarde

33 Département de PharmacieUniversité de Namur Où trouve-t-on des acides  -3 ? SourceDHA (g/100 g) EPA (g/100 g) 1 g  -3 par Saumon élevage1.460.6993 g Saumon sauvage1.430.41108 g Saumon en boite0.810.85120 g Truite élevage0.820.33174 g Truite sauvage0.520.47202 g Homard0.030.052500 g Crabe0.120.30480 g

34 Département de PharmacieUniversité de Namur Omacor ® Fonctions des acides  -3 : - réserve énergétique (  -oxydation) - constituants membranaires - précurseurs des prostanoïdes de la série 3 et 1

35 Département de PharmacieUniversité de Namur Omacor ® capsule molle : 460 mg d’EPA et 380 mg de DHA Précurseurs des prostanoïdes de la série 3 et 1 Acide arachidonique C20 : 4 =→ PGI2 et TXA2 EPA C20 : 5 = → PGI3 et TXA3 DHAC22 : 6= → PGI1 et TXA1

36 Département de PharmacieUniversité de Namur Omacor ® capsule molle : 460 mg d’EPA et 380 mg de DHA Indications et posologie : - en association dans la prévention secondaire de l’infarctus → 1 capsule par jour - hyper-triglycéridémie en association à une diète → 2 - 4 capsules par jour

37 Département de PharmacieUniversité de Namur Omacor ® capsule molle : 460 mg d’EPA et 380 mg de DHA Les acides  -3 réduisent : - la production de TXA2 - la synthèse hépatique des triglycérides - l’agrégation plaquettaire - la mortalité post-infarctus - la survenue d’un accident cardiaque

38 Département de PharmacieUniversité de Namur Omacor ® capsule molle : 460 mg d’EPA et 380 mg de DHA Précaution et effets indésirables : - augmentation du temps de saignement - augmentation des transaminases - troubles gastro-intestinaux (reflux, éructations,..)

39 Département de PharmacieUniversité de Namur Levotuss ® (lévodropropizine) sirop : 6 mg/mL …un antitussif non-narcotique, …un des énantiomères du Catabex ® (dropropizine) deux fois plus dosé !

40 Département de PharmacieUniversité de Namur Levotuss ® (lévodropropizine) sirop : 6 mg/mL Activité antitussive comparable et action sédative moins prononcée que celle du racémate

41 Département de PharmacieUniversité de Namur Levotuss ® (lévodropropizine) sirop : 30 mg/5 mL Indication : toux sèche et spasmodique non productive Posologie : Adultes et enfants > 12 ans : 60 mg tid 2 cuillerées à café 3 x / jour Enfants 7-11 ans :30 mg tid 1 cuillerée à café 3 x / jour Enfants 2-6 ans :18 mg tid ½ cuillerée à café 3 x / jour

42 Département de PharmacieUniversité de Namur Levotuss ® - dextrométorphan Levotuss ® Dextrométorphan n = 209 60 mg tid15 mg tid Réduction similaire du nombre d’épisodes Réduction de l’intensité de la toux Effets indésirables 3.6% * 12.1% Somnolence 4.6% * 10.4% * P < 0.05

43 Département de PharmacieUniversité de Namur Arcoxia ® Dynastat ® Bextra ® … trois nouveaux coxibs dans la tourmente !

44 Département de PharmacieUniversité de Namur Dynastat ®, prodrogue du Bextra ® T 1/2 plasmatique = 22 minutes U.H.

45 Département de PharmacieUniversité de Namur Intérêt des coxibs acide arachidonique agrégation plaquettaire cytoprotection gastrique fonction rénale inflammation douleur fièvre COX-1 constitutive prostaglandines COX-2 inductible prostaglandines AINS --

46 Département de PharmacieUniversité de Namur Sélectivité des coxibs COX-2COX-1 276Vioxx ® 1 30 Celebrex ® 1 344 Arcoxia ® 1 61 Bextra ® 1

47 Département de PharmacieUniversité de Namur Historique des coxibs 2000 : Celebrex ® et Vioxx ® : mise sur le marché Février 2004 :Bextra ® : mise sur le marché Mars 2004 :Arcoxia ® : mise sur le marché

48 Département de PharmacieUniversité de Namur 30 septembre 2004 : retrait du rofécoxib Etude contrôlée APPROVe : 25 mg Vioxx ® vs placebo Après 18 mois : infarctus du myocarde ou 3,5% vs 1,9% accident vasculaire cérébral (P < 0.001)

49 Département de PharmacieUniversité de Namur 5 novembre 2004 : …on aurait pu le savoir…. Meta-analyse du Lancet : Le « pooling » des résultats d’études randomisées montre que, déjà fin 2000, il existait des indices d’un risque accru d’infarctus du myocarde avec le rofécoxib par rapport au placebo ou à l’anti-inflammatoire non stéroïdien auquel il était comparé. La dose de rofécoxib et la durée de l’étude n’influençaient pas le résultat.

50 Département de PharmacieUniversité de Namur Novembre 2004 : Dynastat® (parecoxib) est disponible sur le marché belge

51 Département de PharmacieUniversité de Namur 17 décembre 2004 : …le Celebrex ® dans la tourmente…. Le NIH interrompt l’étude APC menée avec le célécoxib : n = 2400 ; durée moyenne = 33 mois Célébrex ® 800 mg Célébrex ® 400 mg Placébo x 3,5 x 2,5 1 Risque cardio-vaculaire fatal et non-fatal

52 Département de PharmacieUniversité de Namur 20 décembre 2004 : …le naproxène aussi ? Le NIH interrompt l’étude ADAPT menée avec le célécoxib et le naproxène : n = 2400 ; durée = 3 ans Célébrex ® 200 mg bid Naproxen 220 mg bid “Preliminary information from the study showed some evidence of increased risk of cardiovascular events, when compared to placebo, to patients taking naproxen “ FDA, December 20 2004

53 Département de PharmacieUniversité de Namur Janvier 2005 : …restriction pour le Bextra ® et le Dynastat ® A la demande de la firme, l’usage du parecoxib et du valdecoxib est contre-indiqué dans le traitement de la douleur après pontage coronarien.

54 Département de PharmacieUniversité de Namur 25 janvier 2005 : …uniquement le rofecoxib ? The Lancet publie les résultats d’une études selon laquelle il existe : « une incidence accrue d’infarctus du myocarde et de mort subite avec le rofécoxib (certainement avec des doses supérieures à 25 mg par jour) par rapport au célécoxib. Il s’agit d’une étude cas-témoins… Il faut donc tenir compte des limites de telles études (possibilité de biais et de facteurs confondants). » CBIP, 25 janvier 2005

55 Département de PharmacieUniversité de Namur 17 février 2005 : …effet de classe dose-dépendant L’EMEA émet l’avis provisoire suivant : «In an accelerated review, the CHMP found an increased risk of cardiovascular adverse events for COX-2 inhibitors as a class. Available data suggest an association between dose and duration of intake and the probability to suffer a cardiovascular event. » EMEA, 25 février 2005

56 Département de PharmacieUniversité de Namur 17 février 2005 : Recommandations ! L’EMEA recommande : «Patients treated with COX-2 inhibitors who have previously been diagnosed as having a stroke, mini- stroke or heart disease, should make a non-urgent appointment to see their doctor who will review their medication and recommend alternative treatment. » EMEA, 25 février 2005

57 Département de PharmacieUniversité de Namur Indications des coxibs Drogue arthrose polyarthrite rhumatoïde Douleurs dysménorrhée crise de goutte post- opératoire Celebrex ® ●● Arcoxia ® ●●● Bextra ® ●●● Dynastat ® ●

58 Département de PharmacieUniversité de Namur Posologie des coxibs Drogue arthrose polyarthrite rhumatoïde Douleurs dysménorrhée crise de goutte post- opératoire Celebrex ® 200 mg od/bid 200 – 400 mg bid Arcoxia ® 60 mg od 90 mg od 120 mg od Bextra ® 10 – 20 mg od 40 mg od 80 mg bid Dynastat ® 40 - 80 mg bid

59 Département de PharmacieUniversité de Namur Contre-indications - insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh > 10) - ulcère gastro-duodénal évolutif - saignement gastro-intestinal - antécédents d’asthme, de rhinite aiguë… - réaction allergique déclenchée par les AINS - allaitement et 3 ème trimestre de la grossesse - insuffisance cardiaque congestive sévère - douleur après pontage coronarien - hypersensibilité aux sulfamides - insuffisance rénale (CL cr < 30 mL.min -1 ) Dynastat ® Bextra ® Arcoxia ®

60 Département de PharmacieUniversité de Namur Précautions - Réduction de 50% de la posologie en cas d’insuffisance hépatique (score de Child-Pugh 7-9) - Suivi du taux de prothrombine (INR) en cas d’association avec les anticoagulants oraux. - Suivi du taux de lithium (excrétion réduite). - Risque d’augmentation des effets indésirables des contraceptifs oraux. - Surveillance de la fonction rénale si association avec ciclosporine. - Réduction possible des effets des diurétiques et des IECA - Surveillance de la toxicité du méthotrexate

61 Département de PharmacieUniversité de Namur Effets indésirables Bextra ® : - sinusite- pharyngite - infection urinaire- diarrhée - anémie- prurit - hypertension- rash cutané (parfois graves) - toux Arcoxia ® : - céphalées- asthénie - troubles gastro-intestinaux- élévation des transaminases

62 Département de PharmacieUniversité de Namur Duraprox ® (oxaprozine) … un nouvel AINS ? Décrit en 1968… …commercialisé en 2004

63 Département de PharmacieUniversité de Namur Duraprox ® (oxaprozine) comprimé : 600 mg Indications : - arthrose - polyarthrite rhumatoïde - douleurs articulaires - spondylarthrite ankylosante Posologie : 600-1200 mg od Max : 600 mg/jour en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère Attention: demi-vie d’environ 50 heures

64 Département de PharmacieUniversité de Namur Duraprox ® - Diclofenac Duraprox ® Diclofenac 600 mg od50 mg tid n = 49 n = 51 Douleur liée à une périarthrite de l’épaule réfractaire Au jour 15 : Réduction similaire de la douleur Récupération fonctionnelle légèrement supérieure avec Duraprox ®

65 Département de PharmacieUniversité de Namur Duraprox ® (oxaprozine) comprimé : 600 mg Contre-indications : - ulcère gastro-duodénal - grossesse et allaitement - hypersensibilité aux AINS

66 Département de PharmacieUniversité de Namur Duraprox ® (oxaprozine) comprimé : 600 mg Effets indésirables : - gastro-intestinaux diarrhées, nausées, dyspepsie,… - cutanés éruptions - centraux céphalées, vertiges, bourdonnements,…

67 Département de PharmacieUniversité de Namur Humira ® (adalimumab) …un nouvel anticorps monoclonal pour le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde

68 Département de PharmacieUniversité de Namur Traitement de l’arthrite rhumatoïde Traitement de première ligne : - méthotrexate (Ledertrexate ® ) - sulfasalazine (Salazopyrine ® ) - léflunomide (Arava ® ) - D-pénicillamine (Kelatin ® ) - antipaludéens (Plaquenil ®, Nivaquine ® )

69 Département de PharmacieUniversité de Namur Traitement de l’arthrite rhumatoïde Traitement de seconde ligne - immunosuppresseurs Sandimmun ® Imuran ® Endoxan ® - antagonistes de cytokines proinflammatoires TNF  : Enbrel ®, Remicade ® IL-1 : Kineret ® - corticoïdes Humira ®

70 Département de PharmacieUniversité de Namur Humira ® (adalimumab) injectable : 40 mg /0,8 mL Indication : Traitement l’arthrite rhumatoïde réfractaire aux traitements de fond Posologie : 1 x 40 mg / 15 jours par voie sous- cutanée arrêt du traitement si absence de réponse après 3 mois Contre-indications : - insuffisance cardiaque modérée - sepsis - tuberculose FRIGO

71 Département de PharmacieUniversité de Namur Humira ® (adalimumab) injectable : 40 mg /0,8 mL Effets indésirables : - effet immunosuppresseur → risque d’infections - douleurs au point d’injection (> 10%) - infections urinaires et respiratoires - céphalées - troubles gastro-intestinaux - éruptions cutanées…. FRIGO

72 Département de PharmacieUniversité de Namur InductOs ® (dibotermine alfa) …un implant induisant la régénération osseuse en chirurgie orthopédique U.H.

73 Département de PharmacieUniversité de Namur Inductos ® (dibotermine alfa) Kit : dibotermine alfa (12 mg) solvant (8 mL) matrice (7,5 x 10 cm) Indication : Fracture ouverte du tibia Posologie : 1 kit par site de fracture Contre-indications : - fracture pathologique - tumeur osseuse - grossesse U.H.

74 Département de PharmacieUniversité de Namur Ebixa ® (memantine HCl) …premier antagoniste du glutamate dans la maladie d’Alzheimer

75 Département de PharmacieUniversité de Namur La maladie d’Alzheimer - 55 - 80% des cas de démence - 17 - 25 millions de personnes atteintes - prévalence plus élevée chez la femme - plaques de  -amyloïde - dégénérescence de neurones cholinergiques - déficience importante en acétylcholine

76 Département de PharmacieUniversité de Namur Alzheimer : deux stratégies Acetylcholine Déficit en acétylcholine → conception d’inhibiteurs d’acétylcholinestérase - Aricept ® (donepezil) - Exelon ® (rivastigmine) - Reminyl ® (galantamine) Glutamate Taux élevés en glutamate → conception d’antagonistes du glutamate - Ebixa ® (memantine)

77 Département de PharmacieUniversité de Namur Le glutamate, acide aminé neuroexcitateur Gln Glut ATP ADP Glutaminase Glutamine synthetase ATP ADP Na + Glutamate receptor subtypes Glut Neurone présynaptique GlieNeurone postsynaptique

78 Département de PharmacieUniversité de Namur Le glutamate, acide aminé neuroexcitateur Mg 2+ GlutamateCalcium AMPA receptor Presynaptic neurone Postsynaptic neurone NMDA receptor Na + [Ca 2+ ]

79 Département de PharmacieUniversité de Namur Ebixa ® (mémantine HCl) comprimé : 10 mg solution buvable : 10 mg/ 20 gouttes Indication : Formes modérément sévères et sévères de la maladie d’Alzheimer Posologie : 5 mg od → 7,5 – 10 mg bid par paliers hebdomadaires de 5 mg Max : 10 mg/jour en cas d’insuffisance rénale (CL cr : 40-60 mL.min -1 )

80 Département de PharmacieUniversité de Namur Ebixa ® (mémantine HCl) comprimé : 10 mg solution buvable : 10 mg/ 20 gouttes Contre-indications : - insuffisance rénale sévère - épilepsie - grossesse - allaitement - antagnonistes NMDA Amantan ® Actifed ®, Dexir ® … Ketalar ®

81 Département de PharmacieUniversité de Namur Ebixa ® (mémantine HCl) comprimé : 10 mg solution buvable : 10 mg/ 20 gouttes Interactions : - potentialisation de la L-dopa, des dopaminergiques (Mirapexin ®, Parlodel ®, Requip®…) - possible réduction de l’effet des neuroleptiques Effets indésirables fréquents (1-10%) : - hallucinations- céphalées - vertiges- confusion - fatigue- convulsions

82 Département de PharmacieUniversité de Namur … un antagoniste de la gonadoréline dans la stimulation ovarienne Orgalutran ® (ganirelix)

83 Département de PharmacieUniversité de Namur GnRH LH FSH ♂ LH : synthèse de testostérone FSH : nécessaire à la spermatogenèse ♀ LH : synthèse de progestérone, ovulation FSH : synthèse d ’œstrogènes, follicules - HCG (Pregnil ®, Profasi ® ) - ménotropine ou HMG (Menopur ® ) - follitropine (Gonal-F ®, Puregon ® ) Orgalutran ® (ganirelix) Cétrotide ® (cétrorélix) - hypothalamus hypophyse + Orgalutran ® (ganirelix) injectable s.c. : 0,25 mg/0,5 mL

84 Département de PharmacieUniversité de Namur Orgalutran ® (ganirelix) injectable s.c. : 0,25 mg/0,5 mL Indication : prévention du pic prématuré de LH lors de la stimulation ovarienne contrôlée Posologie : 0,25 mg od par injection s.c. à partir du 6 ème jour d’administration de FSH injection simultanée à celle de la FSH, mais à un autre site maximum 30 heures - entre deux injections - avant l’injection de HCG

85 Département de PharmacieUniversité de Namur Contre-indications : - hypersensibilité à la GnRH ou ses analogues - pathologie modérée du foie ou du rein Effets indésirables : - réaction cutanée au point d’injection qui doit être modifié quotidiennement Orgalutran ® (ganirelix) injectable s.c. : 0,25 mg/0,5 mL

86 Département de PharmacieUniversité de Namur Forsteo ® (teriparatide) …une nouvelle arme contre l’ostéoporose post-ménopausique

87 Département de PharmacieUniversité de Namur Le traitement de la ménopause - Supplément de calcium - Salcatonine Miacalcic ®, Calsynar ® … - Oestrogènes de substitution Aacifémine ®, Estraderm ®, Premarin ® … - Modulateurs des récepteurs aux œstrogènes Evista ® - Biphosphonates Fosamax®, Actonel®…

88 Département de PharmacieUniversité de Namur Forsteo®, la séquence humaine (1-34) de la PTH PTH calcifediol Calcitriol (= Rocaltrol®) ↓ Ca ++ urinaire ↑ HPO 4 = urinaire ↑ Ca ++ & HPO 4 = résorption ↑ Ca ++ plasmatique Intestin

89 Département de PharmacieUniversité de Namur Forsteo®, la séquence active de la PTH calcifediol Calcitriol (= Rocaltrol®) ↑ Ca ++ & HPO 4 = résorption ↑ Ca ++ plasmatique Intestin Forsteo ®

90 Département de PharmacieUniversité de Namur Forsteo ® (teriparatide) stylo pré-rempli pour injection s.c. : 750 µg/3mL Indication : ostéoporose post-ménopausique Posologie : 20 µg od par injection s.c. 1 stylo = 28 jours Maximum 18 mois supplément éventuel de Ca ++ et vit. D FRIGO

91 Département de PharmacieUniversité de Namur Forsteo ® (teriparatide) stylo pré-rempli pour injection s.c. : 750 µg/3mL 1637 femmes ménopausées avec fracture(> 1) Age moyen = 69,5 ans Forstéo ® 20 µg odPlacébo + vit D 400 UI + Ca ++ 1 g Nouvelle fracture (> 1) 5,0% 14,3% Fractures multiples (> 2) 1,1% 4,9%

92 Département de PharmacieUniversité de Namur Forsteo ® (teriparatide) stylo pré-rempli pour injection s.c. : 750 µg/3mL Contre-indications : hypercalcémie insuffisance rénale sévère maladie de Paget hyperparathyroïdie taux élevés de phosphatases alcalines FRIGO

93 Département de PharmacieUniversité de Namur Forsteo ® (teriparatide) stylo pré-rempli pour injection s.c. : 750 µg/3mL Effets indésirables : - risque d’hypercalcémie transitoire - douleurs dans les membres (10%) - nausées (8.5%) - vertiges (8.0%) - céphalées (7.7%) - fatigue (4.8%) - dépression (4.1%) - crampes (3.6%) FRIGO

94 Département de PharmacieUniversité de Namur Somavert ® (pegvisomant) … un analogue pégylé, antagoniste de l’hormone de croissance humaine (GH) dans le traitement de l’acromégalie

95 Département de PharmacieUniversité de Namur Somavert ® (pegvisomant) GHRHsomatostatine GH Foie Autres tissus IGF-1 OsAutres tissus Hypothalamus Hypophyse Cible primaire Cible secondaire + -

96 Département de PharmacieUniversité de Namur Somavert ® (pegvisomant) GHRHsomatostatine GH Foie Autres tissus IGF-1 OsAutres tissus Hypothalamus Hypophyse Cible primaire Cible secondaire Somavert ® + -

97 Département de PharmacieUniversité de Namur Traitement de l’acromégalie 1 ère intention :neurochirurgie – efficace dans 80-90% des cas 2 ème intention : somatostatine et analogues (Somatostatine UCB ®, Somatuline PR ®, Sandostatine ® ) 3 ème intention :radiothérapie 4 ème intention : antagonistes de l’hormone de croissance (Somavert ® )

98 Département de PharmacieUniversité de Namur Indication : Traitement de l’acromégalie en dernière intention Posologie :- administration sous-cutanée - 80 mg, dose de charge unique puis 10 mg od - ajustement par paliers de 5 mg en fonction du taux IGF-1 Somavert ® (pegvisomant) poudre pour injection sous-cutanée: 10 – 15 – 20 mg

99 Département de PharmacieUniversité de Namur Somavert ® (pegvisomant) poudre pour injection sous-cutanée: 10 – 15 – 20 mg Précautions : - ajustement de la posologie en insuline en hypoglycémiant - surveillance de la fonction hépatique (ALAT ASAT) - attention au dosage de GH

100 Département de PharmacieUniversité de Namur Somavert ® (pegvisomant) poudre pour injection sous-cutanée: 10 – 15 – 20 mg Effets indésirables : - réactions au site d’injection (11%) - sudation (7%) - céphalées (6%) - asthénie (6%) - anticorps anti-GH (17%)

101 Département de PharmacieUniversité de Namur Hepsera ® (adefovir dipivoxil) …une nouvelle pro-drogue dans le traitement de l’hépatite B chronique

102 Département de PharmacieUniversité de Namur L’hépatite B chronique 400 millions de porteurs 15-25% de décès en cas de non-traitement Traitement de 1 ère ligne : les interférons - Roféron ® (INF  -2a)- Pegasys ® (PEG-INF   -2a) - Intron A ® (INF  -2b)- Pegintron ® (PEG-INF  -2b) Traitement de 2 ème ligne :Zeffix ® (lamivudine) Traitement de 3 ème ligne :Hepsera ®

103 Département de PharmacieUniversité de Namur Indication : hépatite B chronique active prouvée par : - réplication virale active - élévation persistante d’ALAT - inflammation hépatique active - fibrose avérée Hepsera ® (adefovir dipivoxil) comprimé : 10 mg

104 Département de PharmacieUniversité de Namur Posologie : 10 mg od si CL cr 20-50 mL/min -1 → 10 mg/48 h si CL cr 10-19 mL/min -1 → 10 mg/72 h suivi semestriel des marqueurs hépatiques suivi trimestriel de la fonction rénale Hepsera ® (adefovir dipivoxil) comprimé : 10 mg

105 Département de PharmacieUniversité de Namur Arrêt du traitement en cas : - de séroconversion > 3 mois - de perte d’efficacité - d’acidose lactique - d’hépatomégalie - d’élévation rapide des transaminases Hepsera ® (adefovir dipivoxil) comprimé : 10 mg

106 Département de PharmacieUniversité de Namur Hepsera ® (adefovir dipivoxil) comprimé : 10 mg Placebo Hepsera 10mg Hepsera 30 mg n = 515 48 weeks Amélioration des lésions 25%53%59% Détection ADN-VHB 100%79%61% n = 180 48 weeks Amélioration des lésions 33%64%- Détection ADN-VHB 100%49%- N Engl J Med 2003

107 Département de PharmacieUniversité de Namur Effets indésirables : - asthénie (13%) - céphalées (9%) - douleurs abdominales (9%) Pas d’interaction médicamenteuse rapportée Hepsera ® (adefovir dipivoxil) comprimé : 10 mg

108 Département de PharmacieUniversité de Namur Fuzeon ® (enfuvirtide) …le premier inhibiteur de fusion entre HIV et son hôte !

109 Département de PharmacieUniversité de Namur Crixivan ® Viracept ® Norvir ® … Epivir ® Rétrovir ® … Stocrin ® Viramune ® Fuzeon ®

110 Département de PharmacieUniversité de Namur Indication : élimination du VIH-1 en cas d’échec des multithérapies conventionnelles Posologie : 90 mg bid en association avec d’autre anti-rétroviraux. injection maximum 24 h après reconstitution et conservation au frigo Fuzeon ® (enfuvirtide) poudre pour injection sous-cutanée : 108 mg

111 Département de PharmacieUniversité de Namur Fuzeon ® (enfuvirtide) poudre pour injection sous-cutanée : 108 mg Etude non-aveugle, patients > 16 ans et > 5000 copies/mL Résistance à chacune des 3 classes d’antirétroviraux Multi-thérapie adaptée Multi-thérapie adaptée (n = 495) + Fuzeon ® (n = 508) Réduction de la charge virale à la 48 ème semaine TraitementMulti-thérapie + Fuzeon ® Charge virale réduite au moins 10X17.137.4 Charge virale < 400 copies/mL12.030.4 Charge virale < 50 copies/mL7.818.3

112 Département de PharmacieUniversité de Namur Fuzeon ® (enfuvirtide) poudre pour injection sous-cutanée : 108 mg Effets indésirables : - réactions (90%) au site d’injection → arrêt du traitement (3%) - diarrhée (26.8%) - nausées (20.1%) - fatigue (16.1%) - céphalées (11.8%) Pas de résistance croisée Pas d’interactions pharmacocinétiques

113 Département de PharmacieUniversité de Namur Neulasta ® Emend ® (pegfilgrastim) (aprépitant) … une aide à la chimiothérapie anticancéreuse

114 Département de PharmacieUniversité de Namur Neulasta ® (pegfilgrastim) injectable : 12 mg / 0,6 mL Chimiothérapie cytotoxique Myélodépression Neutropénie Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) Production & libération de polynucléaires neutrophiles Neupogen ® (filgrastim)Neulasta ® (pegfilgrastim) methG-CSF PEG-methG-CSF T ½ = 3,5 h T ½ = 15-80 h

115 Département de PharmacieUniversité de Namur Neulasta ® (pegfilgrastim) injectable : 12 mg / 0,6 mL Indication : prévention de la neutropénie occasionnée par une chimiothérapie cytotoxique Posologie : 12 mg injectés par voie s.c. 24 h après la fin de la chimiothérapie

116 Département de PharmacieUniversité de Namur Neulasta ® (pegfilgrastim) injectable : 12 mg / 0,6 mL Effets indésirables : - douleurs osseuses (26%) - douleurs au site d’injection et au thorax - céphalées - arthralgie - rares cas de rupture spléniques (filgrastim) Aucune interaction médicamenteuse

117 Département de PharmacieUniversité de Namur Emend ® (aprépitant) capsule : 80 et 125 mg Prise en charge de l’effet émétique des cytostatiques et de la radiothérapie Corticostéroïde :dexaméthasone per os Antagoniste 5-HT 3 : Kytril ® (granisétron) Novaban ® (tropisétron) Zofran ® (ondansétron) Agoniste inverse NK 1 :Emend ® (aprepitant)

118 Département de PharmacieUniversité de Namur Emend ® (aprépitant) capsule : 80 et 125 mg Indications : prévention de l’effet émétique des anti-cancéreux (cisplatine) Posologie : Début : 0,5 – 1 h avant la chimiothérapie puis administration matinale TraitementJour 1Jour 2Jour 3Jour 4 Emend ® 125 mg80 mg Dexamethasone per os12 mg8 mg Zofran ® iv32 mg

119 Département de PharmacieUniversité de Namur Emend ® (aprépitant) capsule : 80 et 125 mg Intreractions : Ne pas administrer avec : - Prepulsid ®, - Orap ®, - dérivés de l’ergot… → élévation de leur taux sérique - antifongiques azolés - macrolides (Biclar ®, Ketek ®,…) → élévation du taux sérique

120 Département de PharmacieUniversité de Namur Emend ® (aprépitant) capsule : 80 et 125 mg Précaution : méthode contraceptive complémentaire aux contraceptifs oraux Contre-indication : grossesse Effets indésirables : - hoquet (4.6%) - asthénie (2.9%) - élévation transaminases (2.8%) - constipation (2.2%) - céphalées (2.2%) - anorexie (2.0%)

121 Département de PharmacieUniversité de Namur Metvix ® (méthylaminolevulinate) crème: 160 mg/g …un agent phototoxique dans le traitement du carcinome basocellulaire et des kératoses actiniques

122 Département de PharmacieUniversité de Namur Metvix ® (méthylaminolevulinate) crème: 160 mg/g Indication : kératose actinique carcinome basocellulaire Posologie : nettoyage de la surface application (1 mm) pansement occlusif durant 3 heures nettoyage de la surface (NaCl 0,9%) irradiation lumière rouge ( = 570-670 nm, 75 J.cm -2 ) répéter après une semaine FRIGO

123 Département de PharmacieUniversité de Namur Metvix ® (méthylaminolevulinate) crème: 160 mg/g Précautions : - pas d’exposition aux UV - pas d’allaitement dans les 48 h - contre-indiqué en cas de porphyrie Effets indésirables : phototoxicité locale (60-80%) - sensation de brûlure - érythème - picotements - œdème FRIGO

124 Département de PharmacieUniversité de Namur Fabrazyme ® Replagal ® Aldurazyme ® …du neuf dans le traitement des maladies lysosomales

125 Département de PharmacieUniversité de Namur Pathologies et lysosomes Silicose Lèpre Tuberculose Goutte …le contenu lysosomal est normal, mais il ne peut exercer sa fonction

126 Département de PharmacieUniversité de Namur Pathologies et lysosomes Lipidoses Oligosaccharidoses Mucopolysaccharidoses Maladies rares Glycogénoses Glycoprotéinoses Si un déficit en enzyme affecte le lysosome, → accumulation de biomolécules

127 Département de PharmacieUniversité de Namur Aldurazyme ® (laronidase) HunterHürler Maroteaus Lamy Morquio San- Filippo Scheie Sly …un traitement substitutif dans les mucopolysaccharidoses de Hürler et de Scheie U.H.

128 Département de PharmacieUniversité de Namur Origine : Hürler : déficit total en  -L-iduronidase Scheie : déficit partiel en  -L-iduronidase → accumulation de dermatane sulfate d’héparane sulfate Symptomatologie : dystrophie osseuse retard mental hépatosplénomégalie hypersécrétion bronchique atteinte cardiaque décès fréquents (< 18 ans) Les maladies de Hürler et de Scheie

129 Département de PharmacieUniversité de Namur Origine :  -L-iduronidase humaine recombinante Indication : traitement substitutif dans la maladie de Hürler et de Scheie Posologie : 100 U / kg / semaine par voie iv Interactions : contre-indiqué avec procaïne et Nivaquine ® Effets indésirables : bouffées de chaleur (13%) céphalées (7%) arthropathie (11%) arthralgie (9%) Aldurazyme ® (laronidase) injectable : 500 U / 5 mL U.H. FRIGO

130 Département de PharmacieUniversité de Namur Fabrazyme ® Replagal ® AustinFabryKrabbeFarber GaucherLandingSchindlerTay-Sachs Sandhoff Niemann- Pick Wolman Leucoystrophie métachromatique …un traitement substitutif dans la maladie de Fabry U.H.

131 Département de PharmacieUniversité de Namur Origine : déficit total en  -galactosidase → accumulation de globotriaosylcéramide (GB3) Symptomatologie : paresthésie des extrémités troubles de la sudations angiokératomes atteintes cardiaques (valvulopathie, insuffisance,..) atteintes rénales (néphropathies) atteintes cérébrales (hémorragies,…) → décès La maladie de Fabry adulte adolescent

132 Département de PharmacieUniversité de Namur Origine  -galactosidase recombinante d’origine animale d’origine humaine Indication traitement substitutif à long terme de la maladie de Fabry Posologie 1 mg.kg -1 / 15 jours 0,2 mg.kg -1 / 15 jours Fabrazyme ® Replagal ® (agalsidase  ) (agalsidase  ) injectable : 5 - 35 mg injectable : 3,5 mg U.H.

133 Département de PharmacieUniversité de Namur Interactions : Ne pas associer à la Nivaquine ® au Cordarone ® à la Géomycine ® Réaction à la perfusion : frissons, fièvre… Fabrazyme ® Replagal ® (agalsidase  ) (agalsidase  ) injectable : 5 - 35 mg injectable : 3,5 mg U.H.

134 Département de PharmacieUniversité de Namur Artirem ® (ac. gadotérique) …un sel de gadolinium comme produit de contraste en RMN

135 Département de PharmacieUniversité de Namur Artirem ® (ac. gadotérique) solution pour injection intra-articulaire : 27,9 mg/ 20 mL Indications : Arthrographie par RMN Posologie : imagerie optimale dans les 45 minutes suivant l’injection ArticulationVolume Épaule5 -25 mL Hanche5 - 25 mL Coude4 - 10 mL Genou20 – 40 mL Poignet3 – 9 mL Cheville4 – 19 mL

136 Département de PharmacieUniversité de Namur Bromure de dodéclonium in Biogaze Spray ® …un ammonium quaternaire aux propriétés antiseptiques Candida sp Gram + Gram - Germes aérobies Germes anaérobies