E C – DCEM 1 PHYSIOPATHOLOGIE CLINIQUE PHYSIOPATHOLOGIE du DIABETE SUCRE Professeur Bertrand CANIVET - Département des maladies métaboliques Faculté de.

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1 E C – DCEM 1 PHYSIOPATHOLOGIE CLINIQUE PHYSIOPATHOLOGIE du DIABETE SUCRE Professeur Bertrand CANIVET - Département des maladies métaboliques Faculté de Médecine de Nice - Service de Diabétologie Hôpital Pasteur, CHU de Nice

2 PHYSIOPATHOLOGIE du DIABETE PLAN I Rappel physiologique II Etiopathogénie du diabète de type 1 III Etiopathogénie du diabète de type 2 IV Physiopathologie des complications spécifiques (micro-angiopathie)

3 I – RAPPEL PHYSIOLOGIQUE  Métabolisme du glucose  Au niveau de l’organisme  Au niveau intracellulaire  L’insuline  Insulino-sécrétion  Mécanisme d’action

4 METABOLISME DU GLUCOSE DANS L’ORGANISME – I  Glucose = substrat énergétique primordial  Sa « consommation » (par les tissus) doit être équilibrée par sa « production » (PHG, production hépatique de glucose)

5 METABOLISME DU GLUCOSE DANS L’ORGANISME – II  En période absorptive (post-prandiale), le foie filtre l’arrivée du glucose intestinal en mettant en réserve le « surplus »  En glycogène hépatique (glycogenosynthèse stimulée par l’insuline).  En glycérol (glycolyse) qui, avec les AGL alimentaires, constituera des triglycérides (sur place : hépatique et à distance : adipocytaire).

6 METABOLISME du GLUCOSE dans L’ORGANISME – III  En période basale, loin des repas (à jeun) Il n’y a plus de glucose issu de l’intestin. Le foie restitue (produit) du glucose  Par glycogenolyse (débobinage du stock de glycogène hépatique)  Par néoglycogénèse : fabrication par le foie de glucose à partir de substrats non glucidiques : acides aminés, glycérol, lactates.

7 METABOLISME du GLUCOSE

8 TRANSPORT du GLUCOSE  Transport libre extra-cellulaire  Transport intra-cellulaire  Passif (foie ++) selon gradient  Actif sous dépendance des GLUT (Glucose Transporter)

9 Les GLUT

10 STIMULATION des GLUT par l’insuline

11 METABOLISME INTRACELLULAIRE du GLUCOSE -I  Pénétration intracellulaire via GLUT  Étape limitante : transformation du glucose (non utilisable) en glucose-6P, métabolisable (hexokinase, glucokinase)

12 METABOLISME INTRA-CELLULAIRE du GLUCOSE - II  A partir du G-6P  Glycogénosynthèse (stockage)  Glycolyse aérobie : voie oxydative productrice d’énergie intracellulaire (ATP) via glycérol, pyruvate, acelylco A.  Glycolyse anaérobie : voie non oxydative produisant lactate, via pyruvate  Dans certains tissus, voie accessoire dite des pentoses-phosphate aboutissant au sorbitol

13 L’INSULINE  Rappel : biosynthèse  Mécanisme de l’insulinosécrétion  Mode d’action cellulaire de l’insuline

14 INSULINE : STRUCTURE  Insuline = polypeptide de 51 résidus amino-acyls (pM = 5700), constitué de deux chaines A et B reliées par deux ponts disulfures

15 INSULINE BIOSYNTHESE (DEMIE VIE PLASMATIQUE : 20-30’)

16 MECANISMES DE L’INSULINOSECRETION

17 INSULINE : MODE D’ACTION Via un récepteur membranaire spécifique

18 INSULINE : MODE D’ACTION Signalisation intracellulaire

19 II – DIABETE de type 1 Destruction sélective des cellules B des îlots (endocrines de Langerhans) pancréatiques, par une réaction autoimmune, habituellement lente et progressive Définition mécanistique Destruction sélective des cellules B des îlots (endocrines de Langerhans) pancréatiques, par une réaction autoimmune, habituellement lente et progressive Le diabète est découvert en règle quand près de 90 % des cellules B sont détruites. Le diabète est découvert en règle quand près de 90 % des cellules B sont détruites.

20 DIABETE de TYPE 1 ARGUMENTS POUR L’AUTO-IMMUNITE  Modèles expérimentaux animaux  Epidémiologie : association à des M.A.I.  Aspect Anapath : insulite  Auto-anticorps  Lymphocytes T auto-réactifs  Terrain : éléments génétiques  Rôle de l’environnement : facteurs déclenchants ?  Implications thérapeutiques

21 DT1 : AUTO-IMMUNITE - 1 I – Modèles expérimentaux Spontanés :souris NOD Induits :STZ, Alloxane, transgénique II – Association à M.A.I. TAI, m. coeliaque, vitiligo (++) Biermer, PR…. III – Insulite Infiltrat mononuclée dans l’îlot

22 DT1 : AUTO-IMMUNITE - 2 IV – Les auto-anticorps  Ils précèdent la survenue du diabète  ICA ; Anti-GAD, Anti IA2, Anti-insuline  Témoins plus que responsables  Dosables, marqueurs de risque de DT1 VI – Lymphocytes  Lymphocytes « activés » auto-réactifs, cytotoxiques  Dans conditions particulières, possibilité de transmission de la maladie (modèles animaux)

23 DT1 : AUTO-IMMUNITE et GENETIQUE Epidémio-génétique DT1 : 10 % cas familiaux Jumeaux monozygotes : 30 % concordance « Gênes de susceptibilité » 20 loci dont un variant s’associe au DT1. Le plus fort est dans la région HLA (locus IDDM – 1) (95 % des DT1 sont DR3 ou DR4)

24 DT1 : FACTEURS D’ENVIRONNEMENT Histoire naturelle  Conflit immunologique = phase silencieuse (pré diabète de type 1)  Le diabète survient après 90 % de destruction des cellules B des îlots Facteurs d’environnement Qui déclenche (chez un sujet pré-disposé) la réaction auto-immune ?  virus, mycobactéries ?  toxiques, polluants ?  nutrition (allaitement au lait de vache)  climat (gradient Nord Sud)

25 IMPACT THERAPEUTIQUE  Traitement immuno-modulateurs  Vise à bloquer la réaction auto-immune avant qu’elle n’ait abouti à son terme  Requiert un dépistage du pré-diabète T1  Diverses tentatives (depuis 20 ans) non encore fructueuses  Éviction des facteurs d’environnement  Éliminer les déclencheurs (mais inconnus)  Exemple de l’allaitement au lait de vache (Finlande)

26 III – DIABETE de TYPE 2 1 – PHYSIOPATHOLOGIE  Anomalies de l’insulinosécrétion  Insulino-résistance 2 – ETIOPATHOGENIE  Éléments génétiques  Éléments d’environnement

27 INSULINO-SECRETION - 1 Rappel physiologique Stimuli-physiologiques  Nutriments : glucose, glycérol, acides aminés  Hormones : surtout GLP1 et GIP (concept incrétine)  Neuromédiateurs : Acétylcholine

28 INSULINO-SECRETION – 2 Perturbations dans le DT2 :  Remarque méthodologique : insuliosécrétion à interpréter selon niveau glycémique  Abolition de la première phase  Abolition de la pulsatilité  Désensibilisation spécifique au stimulus glucosé (conservation des stimuli non glucosés)  Anomalie qualitative : pourcentage élevé de précurseurs (pré-insuline)

29 INSULINO-SECRETION - 3 Abolition de la première phase

30 INSULINO-SECRETION – 4 Conservation des stimuli non glucosés

31 INSULINO-RESISTANCE – 1 Concept État de l’organisme dans lequel la réponse biologique pour une concentration (physiologique) d’insuline est diminuée (moindre que prévue). Dans ce cas, si la cellule B est intacte, elle sécrète plus d’insuline pour compenser (état d’insulino- résistance pure, isolée, indépistable, hormis par dosage d’insuline). Si la cellule B est défectueuse, elle ne compense pas et le diabète apparaît.

32 INSULINO-RESISTANCE - 2 Sites à l’échelon de l’organisme (DT2)

33 INSULINO-RESISTANCE - 3 Sites de mauvaise captation de glucose

34 INSULINO-RESISTANCE – 4 A L’ECHELON CELLULAIRE  Récepteur membranaire de l’insuline  Signalisation intracellulaire  Effecteur (GLUT)

35 INSULINO-RESISTANCE - 5 Au niveau du récepteur de l’insuline

36 INSULINO-RESISTANCE - 6 Au niveau de l’effecteur (GLUT)

37 Au total :  Insulino-résistance progressivement non compensée par (déficit de) l’insulino- sécrétion.  Facteurs d’amplification (d’accélération du processus)  glucotoxicité  lipotoxicité

38 GLUCOTOXICITE

39 LIPOTOXICITE

40 ETIOPATHOGENIE – 1   Éléments génétiques  Anomalies de structures rares  exemples des diabètes monogéniques (MODY)  Anomalies fonctionnelles probables  multigéniques  soupçonnées, non prouvées (Rappel : maladie familiale)

41 ETHIOPATHOGENIE – 2  Éléments d’environnements  Le surpoids, surtout dans la répartition abdominale  infiltre les viscères (altère leur réponse ?)  facteur de lipotoxicité  La sédentarité  diminue la consommation glucosée  diminue la sensibilité à l’insuline (ex : les myopathies ont des troubles de glycorégulation)  Impact thérapeutique  diminution du poids efficaces dans le  augmentation de l’activitéle traitement et la prévention

42 IV – COMPLICATIONS DU DIABETE 1- MICROANGIOPATHIE 1- MICROANGIOPATHIE  Complication spécifique du diabète  Atteinte des artérioles et capillaires artériolaires  Exprimée surtout sur rétine et glomérule 2 - MACROANGIOPATHIE (ne sera pas envisagée dans ce cours)  Complication non spécifique du diabète  Atteinte de grosses artères (athérome)  Le diabète en est un facteur favorisant (facteur de risque), comme HTA, HC, tabac  Néanmoins, le diabète en est un facteur de gravité ( > HTA, HC, tabac), notamment à cause de microangiopathie associée.

43 MICROANGIOPATHIE 1 – Relations avec l’équilibre glycémique 2 – Bases moléculaires 3 – Conséquences thérapeutiques

44 RELATIONS AVEC L’EQUILIBRE GLYCEMIQUE 1 – Dans le diabète de type 1  Modèle « pur » car peu ou pas d’obésité, HTA ou HLP associés  Un grand essai démonstratif : DCCT (USA, 1993) 2 – Dans le diabète de type 2  Modèle « impur » car autres facteurs associés (surtout HTA)  Un grand essai démonstratif : UKPDS (UK, 1998)

45 DCCT (DT1) : méthodologie

46 DCCT (DT1) : RESULTATS I – RETINOPATHIE

47 DCCT (DT1) : RESULTATS II – NEPHROPATHIE

48 UKPDS (DT2) : METHODOLOGIE

49 UKPDS (DT2) : RESULTATS

50 BASES MOLECULAIRES Comment le glucose en excès (chronique) détériore le système artériolo-capillaire ? 1 – Altération du contenant (paroi artérielle)  Voie des polyols  Voie de la glycation des protéines qui augmentent le stress oxydatif 2 – Altération du contenu (sang)  Anomalies hémorheologiques

51 VOIE DES POLYOLS

52 CONSEQUENCES DE LA VOIE DES POLYOLS

53 GLYCATION (NON ENZYMATIQUE)

54 CONSEQUENCES DE LA GLYCATION

55 STRESS OXYDATIF  L’élévation de concentration cellulaire d’oxydants (radicaux libres) lèse la cellule et active des voies de signalisation  Il existe des mécanismes de défense (chaleur, superoxyde dismutase, anti- oxydants)  Le degré de stress oxydatif dépend de la balance production / élimination

56 ANOMALIES HEMORHEOLOGIQUES L’hyperglycémie modifie : Les hématies Les plaquettes Les leucocytes (à part, les PNN)

57 ETAPES SECONDAIRES  Dysfonction endothéliale  Hemodynamique,  Hypoxie tissulaire  Réaction « proliférative » à l’hypoxie

58 IMPLICATIONS THERAPEUTIQUES 1.Prévention = Bon équilibre glycémique au long cours (pas facile, même de nos jours) 2.A défaut, traiter les facteurs aggravants 3.Futurisme : empêcher les réactions chimiques néfastes en présence d’hyperglycémie chronique  IAR  Antiglycation  Anti-agrégants (déjà depuis des années)