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Publié parClaire Laberge Modifié depuis plus de 8 années
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Ac monoclonaux et polyclonaux en transplantation M Büchler, Tours
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Ac en transplantation rénale Ac déplétant Ac anti-lymphocytes polyclonaux OKT 3 Ac anti CD 52 (Campath-1) Ac bloquant Ac anti CD 25 Protéin de fusion CTLA4-Ig (Belatacept)
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Les anticorps déplétants Ac polyclonaux Lapin Thymoglobuline (Genzyme) ATG (Fresinus) Cheval Lymphoglobuline (Genzyme) ATGAM (Upjohn, IGM) ALG (university de Minnesota)
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Ac polyclonaux Première utilisation des ac polyclonaux en prévention du rejet aigu chez le chien Survie prolongée après injection d’ac polyclonaux (Science 1966, 153: 1264) Premières études cliniques en transplantation rénale chez l’Homme Augmentation de la survie des greffons à 1 an en fonction des doses (Ann Surgery, 1976, 184: 352)
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N Engl J Med, 2006, 355: 1967
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Mécanismes d’action Ac polyclonaux (Tymoglobuline) Dirigés contre de nombreux antigènes de surface (jusqu’à 23 antigènes différents) Ac anti-molécules adhésion Ac anti-HLA (Transplantation, 1994, 57: 685) Présence d’ac contre des antigènes autres que des lymphocytes T (cellules dendritiques!) Spécificité variable selon le lot et le type d’ac polyclonaux
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ATG spécificités (> 23 antigènes) CD 16NK, Mo> 1/4000 CD 18Leucocyte> 1/4000 CD 4T, Mo1/512 CD8T, NK1/512 CD3T1/128 TCRT1/128 MHC (DR)B, Mo, T activé1/128 CD20B, dendritic c1/16 CD 56NK1/4 CD 6T, B>1/4000
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Effets immédiats Ac polyclonaux Lymphopénie par lyse lymphocytaire et opsonisation par les macrophages Blood, 1998, 91: 2360 Effet anti-adhésion (rôle dans l’ischémie reperfusion) Transplantation, 1989, 18: 805 Induction d’apoptose avec expression de Fas-Lig par les lymphocytes activés (inhibé par la cyclosporine) Cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendant (ADCC) médiée par les cellules NK
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Effet déplétant de la Thymoglobuline chez le rat en fonction des doses Préville et al, Transplantation, 71, 460-468, 2001 CTRL: contrôle LOD: low dose HID: high dose VHID: very high dose
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Effets à moyen et à long terme Induction de Lymphocytes TReg Lopez, J Am Soc Nephrol 17, 2006: 2844 Liu, Transplantation, 86, 2008:1419 Anergie lymphocytaire (Transplantation, 1998, 65: 1481) Déplétion lymphocytaire durable avec inversion du rapport CD4/CD8 (Transplantation 1997, 64: 1432)
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Expansion ex vivo de TReg et induction post-greffe Lopez, JASN, 2006, 17:2844
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Suivi des sous-populations lymphocytaires après ATG (Muller, Transplantation, 1997, 64: 1432)
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Sous-populations au long cours après traitement par Thymoglobuline
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Lymphocytes CD4 + en fonction de l’âge après traitement par Thymoglobuline
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La Thymoglobuline (TG) et ATG-Fres se fixent sur des récepteurs des cellules dendritiques inhibent l’endocytose et la macropinocytose des DC induisent l’apoptose des DC inhibent la production de l’IL-12
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Pharmacocinétique Demi-vie: 29.8 jours Volume de distribution: 0.12 L/kg
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Monitoring du traitement par ATG Clin and Applied Immunolog Rev 2001, 1: 347-371 Suivi sur le nombre des lymphocytes CD 3 + Valeur cible entre <20 par mm3 Le monitoring permet une réduction des doses et un risque plus faible de maladie sérique
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Effets secondaires Immédiats Fièvre (90%) Neutropénie Thrombopénie Hépatite Tardifs Maladie sérique Infection Lymphome (?!) Immunisation d’environ 20-40% (risque lors de nouvelle utilisation)
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Thymoglobuline (effets indésirables) (Clin Transplantation 2003, 17: 539)
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Traitement d’induction et risque tumoral (Am J Transplantation, 2004, 4: 87-93) L’induction par ac polyclonaux augmente l’immunosuppression au long cours L’effet des ac polyclonaux sur l’incidence des Sd lymphoprolifératifs n’a pas été étudié de façon prospective
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Risque tumoral et induction Am J Transplantation, 2004, 4: 87-93
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Risque de PTLD et induction
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J Am Soc Nephrol 1997, 8:1771
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Induction (Meta-analyse)
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Indications Ac polyclonaux Reconnues Prévention du RA en transplantation d’organe RA cortico-résistant Réaction GvH cortico-résistant Anémie aplasique Débattues Poussée de vascularite sévère Prévention de RA chez des patients à risque immunologique élevés Greffe à risque de DGF
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Transplantation 2002, 73:473
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La dose cumulée de l’ATG: Influence-t-elle la survie des patients et des greffons? ….mais la durée du traitement n’est pas précisée Gurk-Turner, Transplantation 2008, 85: 1425
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Transplantation 2003, 76 : 798-802 Ac polyclonaux et prévention de l’ischémie/reperfusion
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Mode de Prescription (I) Dose d’attaque 10 mg/kg/jr (Lymphoglobuline)(1 amp=100 mg) 1.25 mg/kg/jr (Thymoglobuline) (1 amp=25 mg) Dose d’entretien Apaptation au nombre de lymphocytes circulant : CD3< 20/mm3 ou lymphocytes < 200/mm3 Coût Thymoglobuline: 130 euros/ ampoule Lymphoglobuline: 80 euros/ ampoule Conservation à 4°
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Mode de Prescription (II) Perfusion sur une voie centrale Après injection d’anti-histaminiques Première perfusion plus lente Surveillance par scope
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Mode de Prescription (III) Questions Faut-il débuter le traitement avant la re-perfusion de l’organe Quelle durée du traitement Faut-il débuter le traitement par anti-calcineurine précocement Contre-Indication Allergie connue aux protéines de lapin Infection aigue non contrôlée
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Lancet 2003, 361: 1502
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Conclusions Les mécanismes d’action des ac polyclonaux sont complexes L’indication des Ac polyclonaux en transplantation en prévention du rejet aigu n’est pas parfaitement définie Les bénéfices et les risques à long terme doivent être évalués individuellement
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Ac déplétant monoclonal Campath-1 OKT 3 Ac anti CD-20
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Ac monoclonal anti CD-52 Campath 1 ou alemtuzumab Utiliser dans le traitement des lymphomes et des LLC Ac humanisé de type IgG 1 CD 52 exprimé sur des lymphocytes T, B et NK Lymphopénie durable 20 mg per-opératoire et 20 mg à J1
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Ac monoclonal anti CD 52 Revue: Transplantation 2006, 81:1361 Utilisé dans des protocoles de « tolérance » Associé à une monothérapie faible de tacrolimus Utilisé seul en post-greffe (Kirk, Transplantation, 76, 120, 2003) 100% de RA (n=7) Rejets marqués par une infiltration monocytaire Réversible après introduction de sirolimus et stéroïdes
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Campath-1 et cellules dendritiques
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Ac anti-CD 20 Rituximab, Mabtera Utilisé en traitement des lymphomes non Hodgkiniens Indications de plus en plus larges comprenant les vascularites graves, les maladies auto-immunes, la cryoglobulinémie, la maladie de Sjogren En transplantation d’organe utilisé chez des patients à risque de rejet humoral (hyperimmunisés, greffe ABO incompatible, cross-match positif) Peut être utilisé comme traitement curatif du rejet à médiation humorale
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Ac anti-CD 20 Ac déplétant des cellules CD 20+ (lymphocytes B) Effet déplétant probablement fonction de certains caractéristiques individuels (génotype de FcgIIIa) Rôle sur la survie des greffons à long terme à évaluer Dose et durée du traitement non connues (375 mg/m2 par dose?, nombre de perfusions?) Monitoring après perfusion effectué sur le comptage des lymphocytes CD 19+
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Lymphocytes CD 20+ dans le greffon avant et après Rituximab (Am J Transplant 2006, 6:2418)
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Lymphocytes CD 20+ ganglionnaires après Rituximab
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Protéine de fusion CTLA-4-Ig (belatacept) Bloque la co-stimulation médiée par CD28-B7 (CD 80) Utilisée dans les protocoles de « tolérance» Nécessite des perfusions répétées Action dans la prévention du RA actuellement en cours
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N Engl J Med 2005, 353:776
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Pourcentage de lymphocytes qui expriment CD4+ et CD25+ et mRNA FoxP3 Transplant Immunol, 2007,17:243
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Ac anti-CD25 Ac non déplétants, mais « uniquement » bloquant Effet ADCC probable Demi-vie: 20 -25 jours Ac dirigé contre la sous unité alpha = Tac Diminution du nombre de rejet cellulaire comparé au placebo Utilisés uniquement en prévention du rejet aigu Bonne tolérance
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Ac anti-CD25 Ac humanisé: Dacluzimab 1 mg/kg x 5 (toutes les 2 semaines) 2 mg/kg puis 1 mg/kg à 2 semaine Ac chimérique: Basiliximab 20 à JO et J4 de la greffe Coût +++
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Anti-CD 25 Méta-analyse (Transplantation 2004, 77: 166) Anti RIl 2 vs placebo: RR de RA à 0,67, mais pas d’influence sur la survie à un an Anti RIl 2 vs Ac polyclonaux: RR superposable mais effets secondaires plus fréquents avec les ac polyclonaux
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Evolution de la prescription du traitement d’induction post- transplantation depuis 10 ans aux US Mueller, Transplant Infect Dis, 2008: 10: 379
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Traitement immunosuppresseur après transplantation rénale Pour revue: P. Halloran, NEJM, 351, 2715, 2004
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