Méningites bactériennes communautaires graves Quelle est la situation épidémiologique? CAT diagnostique initiale? Base et rationnel du traitement antibiotique.

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1 Méningites bactériennes communautaires graves Quelle est la situation épidémiologique? CAT diagnostique initiale? Base et rationnel du traitement antibiotique initial? Place des corticoïdes? Traitement initial et réadapatation à 48 heures

2 Physiopathologie Pénétration Bactériémie ou contiguïté: rupture de la barrière hémato- méningée: plexus choroïdes Franchissement des méninges Inflammation de l'espace sous-arachnoidien Production in situ: TNF, IL1, IL6: recrutement des PN IL8, PAF, C5a, molécules d'adhésion (sélectines, Intégrines B2, ICAM2): Activation des PN Dysfn des cellules endothéliales –(IL1, TNF, PAF, Pg, NO, Radicaux libres) Altération de la barrière hématoméningée –Oedeme vasogénique –Inflammation méningée= vascularite=thrombose=ischémie= diminution du débit sanguin cérébral

3 Physiopathologie: oedème cérébral VASOGENIQUE: perméabilité CYTOTOXIQUE: PN, bactéries INTERSTITIEL: blocage écoulement et résorption du LCR PIC P perf céreb Engagement

4 Méningites en France 1,86 cas/100000 habitants Cas/100000 hab

5 Nombre estimé des cas de méningite en France (EPIBAC) Années n Source : Institut de Veille Sanitaire

6 Etiologies en fonction de l'âge Adultes jeunes

7 Etiologies en fonction de l'âge Adultes > 65 ans

8 Eléments d'orientation avant la PL Pneumocoque: –Fréquent –ATCD trauma, asplénie –Début brutal –Coma, sinusite, otite, pneumonie Meningocoque –Purpura, jeune adulte, épidémie Listéria –> 50 ans –Immunodépression –Paires crâniennes –LCR panaché Hemophilus: –Sujets âgés, pathologie ORL chronique

9 Epidémiologie: Méningocoque Epidémies hiver-printemps Portage naso-pharyngé 3-48 mois: 0.5-1% 14-17 ans: 5% adulte jeune: 20-40% Augmentation du portage communautés sujets contacts (X 20) Sérogroupes AB C D Facteurs favorisants: déficit immunitaires: complément, Ig

10 Pneumocoques: Facteurs favorisants Portes d'entrée –Oreilles, sinus, poumons –BRECHE DURE-MERIENNE Facteurs de risque –Alcoolisme, cirrhose –splénectomies, asplénismes –Drepanocytoses, thalassemies

11 Listériose > 50 ans 40% déficits immunitaires –corticoïdes, greffes, hémopathies –cirrhose Origine alimentaire

12 TDM avant PL? ENGAGEMENT HIC ? TDM Elimine un processus expansif Recherche abcès,empyème porte d'entrée PL retardée n'affecte pas le pntc et peu le diag. PL Risque faible Perte de temps Bon examen clinique Anamnèse Si S. de localisation: HC puis AB puis TDM

13 Méningites bactériennes: LCR Leucocytes: 1000-5000/mm3 Glycorachie: < 2.2 mmol/L (2/3 des cas) Ratio LCR/sang <30% (70% des cas) Proteinorachie: 1 à 5 g/l Direct positif: –AB préalable: 40-60% –Pas d'AB: 60-90% Culture positive: –AB préalable: <50% –Pas d'AB: 70-85% Ag solubles: –Méningo: 85-90% (B:55-75%) –Pneumo: 82% –H. influenzae B: 90%

14 Méningites bactériennes et mortalité Durand N Eng J Med 1993 Pneumocoques Meningocoques Listeria Hemophilus 1962-1970 1971-1979 1980-1988 n 120 40 34 19 172 186 135 DC spécif. 25 10 21 11 21 18 17 Hosp DC 28 10 32 11 24 26 24 %

15 Méningites à S. pneumoniae: mortalité (adultes) Auteur Annéesn mortalité (%) Durand 1962-1988120 28 Schuchat 1995117 21 Aronin 1970-1995 269* 27* Fiore 1994-1996109 ** 14 Auburtin 1993-2000 80*** 25 __________________________________________________________ * Tous germes, ** Enfants + adultes, ***Réanimation

16 Méningites bactériennes (facteurs pronostics) Age > 60 ans 37% vs 17% OR: 2.1, p<0.001 GCS <749% vs 16 % OR: 3.0, p<0.001 Convulsions72% vs 18% OR: 4.0, p<0.001 NS pour: Raideur de nuque, S. neuro focaux, convulsions tardives, Pression > 45 cm H2O, Glu LCR 0.3 Durand N Eng J Med 1993

17 Pronostic des méningites à pneumocoques (n=75) TAS > 80 mmHg Thrombopénie Rep Ordres simples EdM convulsif Coma Hémiplégie VMeca Oedème TDM Guérison (%) 50 85 55 86 64 93 69 85 50 89 50 88 54 98 40 89 p=0.06 p=0.04 p<0.01 p>0.1 p<0.01 p=0.02 p<0.001 p=0.02 DC (%) 33 10 25 10 22 5 28 7 38 7 43 8 32 2 60 50 p>0.1 p=0.03 p=0.05 p=0.01 p=0.03 p=0.001 p<0.01 Stahl 96

18 Factors associated with in-hospital mortality Variable aOR 95%CI p Platelets < 100G/l 32.7 3.2-332.50.003 Arterial pH >7.47 33.1 3.4-319.70,002 Mechanical ventilation 48.8 2.6-901.50.009 Use of steroids* 0.069 0.005-0.9810.048 ________________________________________________________* When forced into the model Auburtin et al. AJRCCM 2002

19 Modèle pronostic 269 patients / bicentrique Survie sans séquelles: 61% Séquelles: 11%/ DC: 27 % Pneumo 48%, Meningo 15%, Listeria 6% 3 variables pronostiques –Hypotension: adj OR: 2.75 (1.22-6.18) –Altération conscience adj OR: 6.56 (1.71-25.2) –Convulsions: adj OR: 4.42 (1.56-12.5) Aronin Ann Intern Med 1998; 129:862

20 Antibiothérapie initiale 227 patients dont le nombre de Fdr n'augmente pas Pas de fdr (35) 1 fdr (159) >1 fdr (33) Evolution défavorable 13,6 heures 4,5 heures 5,2 heures Evolution favorable 6 heures 3,4 heures 4,2 heures P value 0.08 >0.2 Aronin Ann Intern Med 1998;129:862

21 Précocité du traitement Délai d'initiation du traitement en cas de suspicion de méningite bactérienne (122cas) Médiane: 3 heures TDM + PL avant AB 21 (51%) 19/21 604 (161) N HC ou LCR + Délai (mn) PL avant AB 13(32%) 13/13 140 (13) AB avant PL et TDM 5 (12%) 5/5 202 (32) DC 2/27 ( 4 heures)p=0.035 Bregenzer: ICAAC 96

22 Méningites bactériennes et Sequelles Aucun Retard mental Retard profond Paralysie Déficit du developpt Troubles audition Surdité profonde Pays industrialisés 83.6 4.2 2.0 3.5 4.2 10.5 5.1 Pays en developpement 73.5 4.8 5 3.5 5.0 11.1 3.3 % Baraff 1993

23 Antibiothérapie: rationnel

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26 Combien d'antibiotiques? Rôle faible de la phagocytose –animaux neutropéniques vs normaux (Ernst 83) Milieu à multiplication bactérienne faible –bactéricidie plus difficile à obtenir Effet bactériostatique insuffisant Quel mutiple de la CMB? –Ceftriaxone et E coli 1-3 X bactériostase 3-10 X bactéricide constant > 10 X bactéricidie élevée –Résultats voisins avec S pneumoniae et d'autres B lactamines Nous savons que la vitesse de bactéricidie optimale in vivo n'est obtenue que pour des concentrations rachidiennes d'antibiotiques de 10 à 30 fois la CMB (JM Decazes) –(Faux pour les quinolones, la ripampicine)

27 Amoxicillin: experimental meningitis caused by SP MBCDosage CSF conc.  Log CFU/ml (mg/l)(mg/kg) (mg/l) (CSF/h) 0.015 50 5.8 (x 386*) - 0.60 0.25 50 5.2 (x 21*) - 0.55 2 50 6.2 (x 3*) - 0.29 ______________________________________________________ * x CMBFrom Decazes et al. 1994

28 Diffusion de certains antibiotiques Peni G Amoxi cefotaxime ceftriaxone Imipeneme Vancomycine Pefloxacine Cotrimoxazole Rifampicine (PO) Metronidazole (PO) Méningite? + - % de pénétration 18% 10% 12% 9% 15 à 50% 18% 52 à 60% TMP 18%, SMX 12% 4% 43% Garaffo Pyrexie 1999

29 Concentrations critiques des  -lactamines AntibiotiquesConcentrations critiques (mg/L) CA-SFMNCCLS SRSR Pénicilline 1 1 Amoxicilline 2 1 CTX/CRX 2 1 ______________________________________________________ D’après Chardon H, et al. MMI 2002

30 Penetration of ATB into the CSF in humans AntibioticsCSF conc. (mg/l) NSSP : MIC (mg/l) Amoxicillin 2-100.125-4 Cefotaxime 1-201- 4 Ceftriaxone 2-251- 4 Imipenem 0.5-10< 0.5 Vancomycin 1-50.25-0.5 Rifampin 1-3< 0.125

31 Méningocoques de sensibilité réduite à la pénicilline G* % * CMI > 0,125 mg/lAlonso et al. (CNRM)

32 Méningocoques de sensibilité réduite à la pénicilline G CMI >0,25 AMX/CTX Alonso et al. (CNRM 2000) 143 souches n CMI (mg/l)

33 S. pneumoniae: LCR adultes: France 1999 (n=199) Vergnaud et coll. RICAI 2000

34 Sensibilité au cefotaxime (peni R et RI, n=85) Geslin 95 S RIR S R=2.4% Cefotax. Peni G 40 %

35 Quotient inhibiteur du LCR pour les pneumocoques. Amox Imipenem Ceftriaxone Cefotaxime Vanco Rifamp Fosfo Val crit. S:  R:  2 S:  R:  2 S:  R:  2 S:  R:  S:  R:  16 S:  R: >32 QI 90 (Peni S)  0.06 62 250 125 8 12 1 QI90 (Peni RI) 0.12 à 1 2 16 4 8 12 0.5 QI90 peni R >1 1 8 2 8 12 0.5 Conc. LCR (mg/l) 2 4 2 1.5 30

36 +Age < 15 ans +Utilisation préalable d'une bêtalactamine Bêtalactamine dans les 3 ou 6 mois +Hospitalisation préalable dans les 3 mois +Acquisition nosocomiale +Corticothérapie au long cours +Immunodépression +Infection par le VIH Wolff M - Med Mal Inf 1996 Facteur de risque d'infection invasive à pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline

37 Linezolid  CMI vis à vis de S. pneumoniae: 0,5-1mg/l  Concentrations sériques après 600 mg: 12-25 mg/l  Diffusion méningée: 70%  Activité comparable à vanco+ ceftriaxone dans la méningite expérimentale à S. pneumoniae R.  Pas d’expérience clinique sauf un cas de guérison d’une méningite à ERV (Zeana et al. CID 2001) Sérum (H7)LCR 7,32 mg/ 5,4 mg/

38 Associations VS PDSP Discordance in vivo in vitro (Rifampicine) Méningite expérimentale –En règle synergie: C3G + Vanco C3G + Rifamp. C3G + fosfo Activité bactéricide du LCR d'enfants traités pour méningites –CTRX < CTRX + Vanco ou CTRX + Rifampicine

39 Vanco en perf. continue Méningite à staphylocoques Barois 88: 24 enfants: 40 mg/kg/j –sérum: 10-30 mg/L, LCR: 3 mg/L, guérison 22/24 Brinquin 93: 8 adultes 50 mg/kg/j –sérum19 mg/L, LCR: 6 mg/L, guérison 8/8 Albanèse 94: 11 adultes 15 mg/kg charge puis 50- 60 mg/Kg/j –sérum: 28 mg/L, LCR: 11 mg/L (si méningite)

40 Voie intrathécale? Ceftriaxone IT (100X CMI) ne stérilise pas une méningite à E coli alors que CTX IV (10 X CMI) le fait. (rôle du cortex et du tissus méningé dans la réplication bactérienne?) Aminosides IT et lésions histologiques cérébro- méningée Aminosides et vancomycine pénètrent si les méninges sont fortement emflammées Abandon?

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42 Traitement symptomatique Traitement de l'oedème cérébral Intubation précoce Natrémie Diminuer la température Anticonvulsivants

43 Méningites graves : traitements du futur ?  Modulation cytokines et chemokines  Ani-oxydants  N-Methyl D-Aspartate (inhibition de la production de TNF   Inhibiteurs des métalloproteinases matricielles : MMP-8 et MMP-9  ??????

44 Chimio-prophylaxie des méningococcies Qui ?  sujets contacts  Personnes vivant sous le même toit (dans les 10 j)  Personnes exposées aux sécrétions oro-pharyngées (dans les 10j)  Manœuvres de réanimation/examen rapproché du pharynx sans masque de protection D’après Circulaire DGS 8.11.2001

45 Chimio-prophylaxie des méningococcies Comment ? 1.Rifampicine: 600 mg x 2 pendant 48 h - CI: grossesse, maladie hépatique sévère, hypersensibiliré - Effets secondaires: coloration des lentilles de contact, interactions avec les contraceptifs oraux 2.Alternative - Spiramycine: 3 MU x 2 pendant 5 j - Ciprofloxacine: 500 mg une fois - Ceftriaxone (grossesse): 250 mg IM une fois

46 Corticoïdes et méningites bactériennes Dans les modèles animaux: –Diminution de l'oedème cérébral (DXM ++) –Inhibition de la production de TNF (si administré avant la libération d'endotoxines) –Diminution de la synthèse d'IL-1 –Inhibition de la phospholipase A2 (protanoïdes, leucotriènes) Chez les malades: –Diminution rapide des lactates du TNF

47 Dexamethasone et méningites bactériennes Métanalyse 11 études. Surtout enfants Troubles sévères Audition 0.31 (0.14-0.69) 0.52 (0.17-1.46) Hemophilus B Pneumocoques DXT 8/260 7/81 Contrôle 27/233 17/97 Mc Intyre et al - JAMA 1997; 278 : 925-931

48 Dexamethasone et méningites bactériennes Metanalyse 11 études. Surtout enfants Déficits neuro. autres 0.59 (0.34-1.02) 1.14 (0.32-4.09) 0.62 (0.26-1.48) Total Pneumocoques Hemophilus B DXT 25/390 Controle 38/367 Mc Intyre et al - JAMA 1997; 278 : 925-931

49 Dexamethasone et méningites bactériennes: délai administration Metanalyse 11 études. Surtout enfants Tout déficit 0.23(0.04-1.05) 1.36(0.38-4.89) Hemophilus B Pneumocoques Précoce Tardif Précoce Tardif Audition 0.53(0.14-1.94) 0.21 (0.08-0.61) 0.09(0.00-0.71) 1.24 (0.3-4.7) Mc Intyre et al - JAMA 1997; 278 : 925-931

50 Dexamethasone et méningites bactériennes: durée administration Metanalyse 11 études. Surtout enfants Meningocoques Hemophilus B Pneumocoques Total 2 jours 0 (0-8) 3.5 (0-25) 22 (3-60) 3.5 (1-9) Tous les déficits neuro %(95% CI) 4 jours 1.9(0-10) 15(9-23) 21(11-34) 13.5(9-19) Contrôle 9.3(3-22) 23(16-32) 33 (22-46) 23.5(18-30) Mc Intyre et al - JAMA 1997; 278 : 925-931

51 Dexamethasone et méningites bactériennes: Mortalité Metanalyse 11 études. Surtout enfants 60% Hemophilus, 15% pneumo, 15% méningo Toutes les études (sauf Girgis,Ciana) Girgis, Ciana Toutes les études Mortalité 1.4% 20.5% OR (95%CI) 0.5(0.04-3.43) 0.58(0.33-1.04) 0.6(0.36-1.00) Mc Intyre et al - JAMA 1997; 278 : 925-931

52 Dexamethasone et méningites bactériennes: Mortalité Enfants > 12 ans et adultes Meningocoque Obnubilé Coma DC Pneumocoques Obnubilé Coma DC Dxm n=68 49 23 25 3(6.1%) 19 7 12 2(10.5%) ATB n=79 59 24 35 6(10.1) 20 10 12 (60%) Mais retard ATB, Gravité trop importante..... Girgis Pediatr Inf J 1989

53 Corticoïdes et méningite grave de l'adulte 60 patients randomisés aveugle 85% réa, 43% ventilés 31 pneumocoques, 18 méningocoques Thomas et al Intens care med 1999 Guérisons sans séquelles Dexa + Amox n=31 74.2% Placébo + Amox n=29 51.7% p=0.071 Un peu plus jeune et moins grave dans le groupe dexa....

54 Corticoïdes et diffusion méningée des antibiotiques Diminution de l'inflammation –Réduction potentielle de la diffusion Méningite expérimentale: –Méningite S. pneumoniae: X 10 ampicilline, /2 si methylprednisolone Dans un modèle de méningite à SP: –Diminution de la diffusion méningée de vancomycine –Diminution de l'activité bactéricide de la ceftriaxone (CMI=1) –Diminution de l'efficacité de la vancomycine (CMI =0.25) –Diminution de l'efficacité de l'association CTRX-Vanco (CMI=4) –Pas de diminution de l'efficacité de l'association CTRX-Rifampicine (CMI=4)

55 Corticoïdes et diffusion méningée des AB Données cliniques quasi nulles Pas d'études ou les concentrations méningées des patients sous corticoïdes aient été systématiquement mesurées Dans les études randomisées sur la dexamethasone: –délai de stérilisation identique aux témoins. Probablement pas de conséquence sur des souches sensibles? Potentiellement dangereux si pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline.

56 Corticoïdes et méningites bactériennes Enfants/ hemophilus OUI, Pneumocoques (OUI) Adultes: Données insuffisantes... –Non si risque de PSDP –Si Oui: Précoce++ Dxm 0.6 mg/Kg/j Courte durée (48 heures) Mc Intyre et al - JAMA 1997; 278 : 925-931

57 Early dexamethasone treatment improves outcome in adult patients with bacterial meningitis: a randomized controlled trial De Gans et al. ICAAC 2002, San Diego

58 Méthodes (1) Etude multicentrique randomisée contrôlée en double aveugle vs placebo Etude multicentrique randomisée contrôlée en double aveugle vs placebo Adultes > 16ans avec LCR trouble Adultes > 16ans avec LCR trouble Exclusions: Exclusions: ATB ou stéroïdes dans les 48 h précédantATB ou stéroïdes dans les 48 h précédant Traumatisme ou neurochirurgie récents Traumatisme ou neurochirurgie récents Antécédents de tuberculose ou d’infection fungique Antécédents de tuberculose ou d’infection fungique

59 Méthodes (2)  DXM:10 mg toutes les 6h pendant 4 jours: début dans les 20 min. précédant la 1ère dose d’antibiotiques  DXM: 10 mg toutes les 6h pendant 4 jours: début dans les 20 min. précédant la 1ère dose d’antibiotiques  Antibiotique: amoxicilline  Critère de jugement principal Evolution défavorable à 8 semaines (mortalité ou séquelles)  Critères de jugement secondaires Mortalité à S8, séquelles neurologiques et auditifs, complications hémorragiques et infectieuses  Hypothèse: réduction de 40 à 25% des év. Défavorables  ( 150 malades/bras)

60 Résultats (2) DXM Placebo (n=157) (n=144) (n=157) (n=144) Age44 + 1846 + 20 GCS1212 Coma2523 S. pneumoniae5850 N.meningitidis5047 Autres1217 Pas de germe3730

61 Evolution défavorable RR IC 95% 0,59 0,3-0,94 0,50 0,3-0,83 0,75 0,21-2,63 % 15 25 * 15 25 * p=0,03 **p=0,006 * p=0,03 **p=0,006 26 52** 26 52** 8 11 8 11

62 Mortalité RR IC 95% 0,48 0,24-0,96 0,41 0,19-0,86 1,88 0,76-2,01 % 7 15 7 15 14 34 14 34 4 2 4 2

63 Déficits neurologiques RR IC 95% 0,62 0,36-1,09 0,67 0,33-1,37 %

64 Complications DXM Placebo Hémorragie, n 25 Transfusions 24 Infections fungiques 84 _______________________________________________

65 Réévaluation du traitement à 48 heures

66 Réévaluation à 48 heures Pneumocoque: –CMI à la peni G< 0.125: Amoxi ou C3G –CMI à la peni G> 0.125 > 1: C3G (stop vanco) –CMI à la peni G>ou = 1: C3G+Vanco Meningocoque: –Amoxy Listéria: –Amoxi + genta (cotrimoxazole +- amoxi?) Hemophilus: –C3G

67 PL de contrôle? Non recommandée si évolution favorable Préférable si CMI >=0.125? Stérilisation du LCR+++ Glycorachie normale (dosages éventuels)

68 TDM après PL Troubles neuro ou infectieux persistants (IRM>TDM) –abcès, empyème, ventriculite, thrombophlébite, infarctus, oedème, hydrocéphalie Porte d'entrée: (TDM>IRM) –Mastoïdite, otorrhée chronique, sinusites chroniques frontales et ethmoïdo-sphénoïdales Brèche ostéo-durale: (TDM>IRM) –Méningite récidivante –ATCD AVP, chir de la base.

69 Complications neurologiques HTICOedème cérébral Hydrocéphalie Venticulite Convulsions Troubles de conscience CéphaléesThrombophlébite S. de LocAccident ischémique Abcès Empyèmes Collections sous-durales Nerfs crâniensNevrite Labyrinthite

70 Durée de traitement antibiotique H. influenzae7 jours N. meningitidis7 jours S. pneumoniae10-14 jours L. monocytogenes*14-21 jours Bacille Gram - (sauf hemophilus)21 jours Quagliarello VJ N Eng J Med 95

71 Corticoïdes et méningites tuberculeuses n= 95, randomisée aveugle 400 mg HSHC 15 jours puis 0.5 mg/kg/j prednisone 2 mois Corticoïdes 45.3 % 38.5 % 26.2 % Contrôle 41.3 % 19.2 % 11.1 % Mortalité Secq. neuro. Inf. nosoc. 0.56 NS <0.05 Abouqal R; SRLF 98

72 Méningites aseptiques médicamenteuses Diagnostic d'élimination –Terrain favorisant: collagenoses, maladies auto- immunes –chronologie –AINS, Cotrimoxazole, vaccins, immunoglobulines humaines –100 à 500 éléments, (PN ou Lympho) –0,6 à 1,2 G/l de Protides

73 Antibio et SNC: Eléments pharmacocinétiques VaisseauxMéningesL C R Diffusion Dif active Efflux Cl du LCR

74 Méningites bactériennes : examen direct négatif  Antibiothérapie préalable (<50 % d’ED positifs)  Inoculum bactérien faible  Infection paraméningée Abcès (TDM) Abcès (TDM) Empyème (TDM/IRM) Empyème (TDM/IRM) Endocardite (TDM) Endocardite (TDM) Epidurite (IRM) Epidurite (IRM)

75 Examen direct négatif Listeria monocytogenes ?  Incidence faible (60 cas par an en France en 1999). Mais existe….  Symptomatologie évocatrice (rhombencéphalite) Mais inconstante (20-50%)  LCR typiquement panaché Mais anomalies variables: - Panaché: 25% - Prédominance de PN: 45-50% - Prédominance lymphocytes: 25-30%

76 Examen direct du LCR négatif TraitementCommentaires Amoxiciline PSDP non pris en compte Amoxiciline PSDP non pris en compte C3G + Vancomycine Listeria non prise en compte C3G + Vancomycine Listeria non prise en compte Amoxicilline + C3G « Non conventionnel » Amoxicilline + C3G « Non conventionnel »

77 Examen direct négatif Autres candidats (prédominance de PN dans LCR) Méningo-encéphalite virale au début ????? - Méningo-encéphalite virale au début ????? - Méningite tuberculeuse au début ?????