Méningites bactériennes Jean-François TIMSIT Réanimation médicale CHU Grenoble U823 Centre de recherche Inserm Institut Albert Bonniot SRLF – Paris, 17.

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1 Méningites bactériennes Jean-François TIMSIT Réanimation médicale CHU Grenoble U823 Centre de recherche Inserm Institut Albert Bonniot SRLF – Paris, 17 janvier 2008

2 Méningites bactériennes communautaires graves Quelle est la situation épidémiologique CAT diagnostique initiale? Base et rationnel du traitement antibiotique initial? Place des corticoïdes? Traitement symptomatique

3 Nombre estimé des cas de méningite en France (EPIBAC) Année n Source : Institut de Veille Sanitaire Réseau (http://www.invs.sante.fr)

4 % par tranche d’age: Réseau EPIBAC 1999 Perrocheau et al – Ann Med Int 2002; 5:311-317 %

5

6 France : épidémiologie  Taux d’incidence le plus élevé était observé chez les moins de 1 an (15/100000)  2 ème pic d’incidence à l’adolescence, supérieur à 2/100000 avec un maximum de 5,2/100000 à 17 ans Perrocheau et al - Euro Surveill 2005;10(12): 238-41

7 Evolution de l’incidence des infections invasives à méningocoque en France

8 France : épidémiologie  B : 59%, en augmentation depuis 1996  C : 32%, augmentation marquée en 2001 et 2002  W135 : 5%, stable depuis 2000  Diminution en 2004 des 3 sérogroupes (site InVS) Perrocheau et al - Euro Surveill 2005;10(12): 238-41 BCWAutres 360 (51.5) 197 (28.2) 25 (3.6)117 (16.8) 2004

9 France : épidémiologie Perrocheau et al - Euro Surveill 2005;10(12): 238-41 34.2%

10 Séro groupe/létalité (2004) Source: http://www.invs.sante.fr/surveillance/iim/default.htmhttp://www.invs.sante.fr/surveillance/iim/default.htm TotalBCW Guéris555(79)305(85)136 (69)19 (76) Secquelles35(5)21 (4)11 (5.6)1 (4) DCD82(12)22 (6)40 (20.3)5 (20) Inconnu27(4)12 (3.3)10 (5)--- Total69936019725

11 S. pneumoniae N. meningitidis H. influenzae

12 TDM avant PL? ENGAGEMENT HIC ?

13 La TDM ne doit pas retarder les ATB: MB: mortalité et délai des ATB 123 MB (mortalité: 13%) h %DC Proulx et al. QJM 2005; 98:291 ATB  TDM  PL DC: 2.5% TDM  ATB  PL DC: 7.7% TDM  PL  ATB DC: 16.6% Analyse multivariée: Délai d’ATB > 6h, OR de DC: 8,35, p=0,009 Délai AB: 12 heures Délai AB: 2,5 heures

14 …La TDM est rarement anormale… Computed tomography of the head before lumbar puncture in adults with suspected meningitis Hasbun R et al. NEJM 2001; 345: 1727 301 pts avec MB suspectée 235 (78%) : TDM avant PL 56 (24%) TDM anormaux 11 (5%): effet de masse Meningites 83 (28%) MB: 18 (6%)

15 L’engagement n’est pas prévisible.. CT scan of the head before LP in adults with pneumococcal meningitis Kastenbauer, N Engl J Med 2002; 346:1248 75 cas consécutifs de méningites à pneumocoques avec une PL L’engagement cérébral ne peut être prévu ni pasr les signes cliniques ni par les anomalies TDM: –Focal signs 3/10 vs 17/65, p=1 –Seizures within past 24 hours 3/10 vs. 11/65, p=0.38 –GCS < 12 7/10 vs. 43/65, p=1 –CT scan abnormalities 2/10 vs 27/65, p=0.3

16 Le risque d’engagement après si abcès du cerveau est faible… Tattevin et al – N Eng J Med 2002; 346:1249

17 TDM avant PL? ENGAGEMENT HIC ? TDM Élimine un processus expansif Recherche abcès,empyème porte d'entrée Perte de temps PL Risque faible PL retardée n'affecte pas le pronostic et peu le diagnostic Bon examen clinique Anamnèse Aiguille fine Si S. de localisation: HC puis AB puis TDM

18 2 aout 2007 Mlle G, 20 ans, ATCD=0 Syndrome grippal H-36 H-24: virose, paracetamol H-6 céphalées 39°C Fait à pied 1km  MT: « virose » H-2 retour à la maison fatiguée 1 vomissement, s’allonge H-0: coma, appel SAMU H+20: GCS 3, mydriase bilat, 2 g CRO  TDM H+40 mn: GCS 3, T°40°C, pas de purpura 1 HC, CRO, Vanco, DXM, Zovirax 42 000 GB, 287000 Pq, TP 72% EEG plat  Hypothermie 32°C H +60 mn  J1: Mort cérébrale PL: 840 EB, 86% PN, PCR + méningo C (PCR sg -)

19  1ere dose d’antibiotique à H+3 Merci de prendre en charge en urgence la jeune ES, syndrome fébrile depuis hier au soir, asthénie intense, ce matin à mon arrivée: TA 9/5, purpura echymotique au niveau du ventre, myalgie diffuse, nuque discrétement raide. Dans ce contexte, une hospitalisation d’urgence s’impose…

20 A l’admission en réanimation ischémies distales purpura extensif ecchymotique intéressant les mb, le tronc et le visage

21 Evolution SDMV, dysfonction myocardique+++ Syndrome des loges Déficit moteur des mb inférieurs 7 jours de VM

22 LISTERIOSES

23 Enquête multicentrique PNEUMOREA Crit Care Med 2006; 34:2758–2765 (*) Bourse SRLF 2002

24 Caractéristiques des 156 patients Oct 2001- Avril 2003 (76 centres) Sex ratio = 92H/64F Age moyen = 56 + 17 ans 138 patients en classe 1 de Mc Cabe –9 VIH+, 6 cancers évolutifs, 19 diabète Facteurs de risque d’infection pneumococcique retrouvés chez 43 patients Délai entre 1er signes et traitement: –15 h [Q1: 7, Q3: 37] Délai entre hospitalisation et traitement: –3h [Q1: 1, Q3: 6.5] IGS II: 46.5 + 23 IGS II: 46.5 + 23 Syndrome méningé: 116 (74%) Syndrome méningé: 116 (74%) Convulsions: 15 (10%) Convulsions: 15 (10%) Signes de localisation: 29 (19%) Signes de localisation: 29 (19%) Glasgow: 9 + 3.5 Glasgow: 9 + 3.5 Crit Care Med 2006; 34:2758–2765

25 Evolution RéanimationHospitalisationA 3 mois Durée de séjour8 j [Q1:4-Q3:19]17 [Q1:11- Q3: 36] Survie69 % (47 décès/156) 64.5 % (51 décès/156) 64.5% (51 DC/156) Séquelles - Surdité isolée - Déficit ou Tr comportement - Etat végétatif _55 / 105 survivants 11 40 4 36 / 105 survivants 14 18 4 Vivants sans séquelles (HOSP): 50 (32%) Vivants sans séquelles (3 MOIS): 69 (44.3%) Crit Care Med 2006; 34:2758–2765

26 Complications des méningites à Pneumocoques Weisfelt et al – Lancet Neurol 2006; 5:332

27 Facteurs pronostiques d’évolution défavorable (3 Mois): analyse multivariée Régression logistique pas à pas descendant (Sls=0.05) IGS II: 0R=1.063 [1.04-1.09] (par point) p<10-4 Leuco LCR> 1000/mm3: OR=0.37 [0.16-0.83], p=0.02 Délai hospitalisation/traitement>3 h: OR=2.84 [1.1-5.6], p=0.028 Sensibilité diminuée: OR=2.58[1.1-5.9], p=0.02 Si corticoides <15 mn forcé dans le modèle: OR=0.3 [0.07-1.24], p=0.09 Crit Care Med 2006; 34:2758–2765

28 Phagocytose peu efficace Multiplication bactérienne faible BACTERICIDE  10 à 30 fois la CMB Actif sur S pneumoniae+++ (PDSP) Bonne diffusion Antibiothérapie: rationnel

29 ND?< 10%Ac Fuci Non9.535 à 40 %Linezolide Non2 à 2.550/ 30 à 40%Ofl/Cip/Trov/Moxi Non20 à 3025 à 30 %SMX Non30 à 5030 à 50 %Fosfo Non>2> 50 %Rifam Non2530 à 50 %Chloram Non?10 à 25%*Genta oui 3 à 410 %VAN,TEI,dapto ?5 à 11(500mg)15 à 25 %IMI/MERO ?4 à 3015%CTZ oui 1.2 à 8.3/4.8 20 %CRO/CTX oui 1020 %Amox oui 3 à 6 (20MUI)5 à 10%Peni G Concentration Corticoïdes Taux max LCR (mg/l) % LCR/ plasma

30 Ricard JD – Clin Infect Dis 2007; 44:250 12 experimental and clinical studies

31 1999-2002: 2167 s. invasives (CNR, IPP) N meningitidis de sensibilité  à la pénicilline CMI péni G > 0,125: 31,7 % CMI amox > 0,5: 20,1 % CMI céfotaxime: # RAS (3 souches I) AntignacA – CID 2003; 37:912

32 Distribution géographique de S. pneumoniae résistant à la pénicilline G (EU) Source : EARSS rapport 2002 > 50% 25-50 % 10-25 % 5-10 % 1-5% <1%

33 Le pneumocoque N CMI Pneumo de sensibilité diminuée: 56/148 (38%) Crit Care Med 2006; 34:2758–2765

34 Penetration of ATB into the CSF in humans AntibioticsCSF conc. (mg/l) NSSP : MIC (mg/l) Amoxicillin 2-100.125-4 Cefotaxime 1-201- 4 Ceftriaxone 2-251- 4 Imipenem 0.5-10< 0.5 Vancomycin 1-50.25-0.5 Rifampin 1-3< 0.125

35 Méningite purulente Méningite à liquide clair + aciclovir si Glycorachie normale Méningite bactérienne Jusqu’à preuve Du contraire 20-50 ans> 50 ans / immunodépression C3G +Vanco C3G + Amoxi + Vanco CGP diplo: 3G-Vanco (RMP)CGN: C3GBGP: Amox + genta (Amox + SMT-TMP)

36 Antibiothérapie :posologie SPILF 1996IDSA 2004 Amoxicilline200 mg/kg/j 4-6 adm12g/j 4 adm Cefotaxime200-300 mg/kg/j 4 adm8-12 g 4-6 adm Ceftriaxone70-100 mg/kg/j 1à 2 adm4 g 1 à 2 adm Vancomycine40-60 mg/kg/j 4 adm ou PSE30 à 45 mg/kg/j 2 à 3 adm

37 Adaptation thérapeutique si Pneumocoque en culture* SPILF 96 CMI C3G  0.5 µg/ml  C3G + Vanco CMI C3G < 0.5 µg/ml  Stop Vanco CMI amox < 0.125 µg/ml  Amoxi IDSA 2004 CMI C3G > 2 µg/ml  C3G + Vanco + RMP CMI C3G > 1 µg/ml  C3G +Vanco 0.1  CMI peni  1 µg  C3G + Vanco CMI peni < 0.125  Amoxicilline Sensible  résistant (*) > 50% si AB préalable, 75-80% sinon

38 Linezolide? -excellente diffusion méningée Villani – AAC 2002 - bactéricidie inférieure à CRX seule ou à CRX+VAN (lapin) Cottagnoud JAC 2000 -16 cas de patients traités par CRX (4g) + LNZ (600 X 2)+ DXM ( 7 PNSP) 5/7 PNSP VV Faella – CMI 2006

39 Pneumo, CMI CRO 0.5, CMI Dapto: 0.06 3H-choline= marqueur de lyse de paroi

40 Durée de traitement antibiotique H. influenzae7 jours N. meningitidis7 jours S. pneumoniae10-14 jours L. monocytogenes*14-21 jours Bacille Gram - (sauf hemophilus)21 jours Quagliarello VJ N Eng J Med 95

41 Le cercle vicieux des lésions cérébrales Adapté de Koedel et al. Lancet ID 2002 Réaction inflammatoire de l’hôte Anomalies métaboliques pH  Vasodilatation  V sg cereb.  PIC  PPC Engagement Ischémie cérébrale Vascularite Rupture de la BHE Hydrocéphalie Œdème cellulaire Œdème cérébral

42 2002: Corticoïdes et méningites bactériennes Dans les modèles animaux: –Diminution de l'oedème cérébral (DXM ++) –Inhibition de la production de TNF (si administré avant la libération d'endotoxines) –Diminution de la synthèse d'IL-1 –Inhibition de la phospholipase A2 (protanoïdes, leucotriènes) Chez les malades: –Diminution rapide des lactates du TNF Dans les modèles animaux: –Diminution de la pénétration, de l’activité et de la bactéricidie de certains antibiotiques (CRO,VAN) Attention PDSP+++ –Uniquement si donné avant ou en même temps que les antibiotiques Chez les malades: –Jusqu’en 2002: Diminution des sequelles des méningites à Hemophilus de l’enfant Doute sur effet sur pneumocoques Non efficace sur méningocoques POURCONTRE

43 Early dexamethasone treatment improves outcome in adult patients with bacterial meningitis: a randomized controlled trial De Gans et al. N Eng J Med 2002, Etude multicentrique randomisée contrôlée en double aveugle vs placeboEtude multicentrique randomisée contrôlée en double aveugle vs placebo Adultes > 16ans avec LCR trouble Adultes > 16ans avec LCR trouble DXM:10 mg toutes les 6h pendant 4 jours: début dans les 20 min. précédant la 1ère dose d’antibiotiques DXM: 10 mg toutes les 6h pendant 4 jours: début dans les 20 min. précédant la 1ère dose d’antibiotiques  Antibiotique: amoxicilline  Critère de jugement principal Evolution défavorable à 8 semaines (mortalité ou séquelles)

44 Résultats DXM Placebo (n=157) (n=144) Age44 + 1846 + 20 GCS1212 Coma2523 S. pneumoniae5850 N.meningitidis5047 Autres1217 Pas de germe3730

45 Évolution défavorable RR IC 95% 0,59 0,3-0,94 0,50 0,3-0,83 0,75 0,21-2,63 % 15 25 * 15 25 * p=0,03 **p=0,006 * p=0,03 **p=0,006 26 52** 26 52** 8 11 8 11

46 Mortalité RR IC 95% 0,48 0,24-0,96 0,41 0,19-0,86 1,88 0,76-2,01 % 7 15 7 15 14 34 14 34 4 2 4 2

47 Commentaires 1.Corticoïdes avant ou en même temps que les AB 2.Pas de souche de sensibilité réduite à la Péni G 3.Pas d’effets sur les méningites à méningocoques SI OUI: Précoce, Pneumocoques, Dexamethasone

48 Analyser les causes de décès: sous-groupe des 108 pts avec méningite à S. pneumoniae. Décès à J14: 18 (17%); - 2 investigateurs aveugles: -DC causes neurologiques vs DC causes systémiques Van de Beek & De Gans – Ann Intern med 2004; 141:327 Analyse post-hoc Cause DC Neuro Syst. Dexa 4/58 (7%) 1/58 (2%) Contrôle 5/50 (10%) 8/50 (16%) RR (95% IC) 0.69 (-0.1-0.07) 0.11 (0.04-0.25) P >0.2 0.04

49 Corticoïdes Recommandations: IDSA Avant ou en même temps que les antibiotiques STOP si direct négatif ou CG- 10 mg X 4 DXM 2 à 4 jours (0.15 mg/kg) Questions: Problèmes si PDSP: Diffusion des antibiotiques ? (adjonction de Rifampicine)? Que faire si les antibiotiques sont déjà débutés? (> 85% des cas: PNEUMOREA) Tunkel et al- Clin Infect Dis 2004; 39:1267

50 NEJM 2007; 357:2441 4 bras RCT Double aveugle CRO IV vs IM DXM vs Placebo

51 HR, 1.07; 95% CI, 0.84 to 1.38 Scarborough et al – NEJM 2007; 357:2441

52 Double aveugle Suspicion de méningite bactérienne DXM 15 mn avant CRO

53 Nguyen Thi Hoang Mai et al - NEJM 2007; 357:3431-2440 RR, 0.79; 95% CI [CI], 0.45-1.39

54 CS en 2008?? Pays industrialisés sous couvert d’un traitement antibiotique efficace (forte proba clinique, lcr trouble, examen direct+++) Si le diagnostic est formellement posé Plutôt Gram positif (trithérapie: RMP) Plutôt pas si méningocoques (et BGN??) (  HSHC si choc?) Moins efficace si plus grave?? Moins efficace si VIH??

55 Traitement symptomatique Traitement de l'oedème cérébral Intubation précoce Natrémie Diminuer la température (hypothermie modérée?) Anticonvulsivants

56 Prise en charge de l’HIC Objectif: PIC<20 mmHg –Contrôle strict par protocole (type trauma crânien) Si GCS < 8 : –Pose d’une PIC intra-parenchymateuse ou d’une DVE si ventricules dilatés –VM avec sédation propofol ou midazolam Lindvall et al – Clin Infect Dis 2004; 38:384

57 15 méningites:12 S. pneumoniae 14/15 ont une PIC > 15 mmHg PIC initiale: VV: 20.3 + 4.6 vs DCD: 46.4 + 8.6 mmHg Lindvall et al – Clin Infect Dis 2004; 38:384

58 N= 654 Enfant 2 mois- 16 ans, Amérique du sud DXM (15 mn avant CRX) vs PB Glycerol (1,5 g/kg jusqu’à 20mg X 4) vs placebo Exclus si post op, nosoc, immunodépression Surtout Hemophilus b, pneumocoques et meningocoques Peltola et al - Clinical Infectious Diseases 2007; 45:1277–86

59

60 So… Pronostic très mauvais  –Traitement antibiotique précoce +++ –Corticoïdes immédiat sauf méningocoques (40 mg DXM, 4 jours) –Discuter Rifampicine si pneumo suspecté? –Traitement symptomatique intensif –Réévaluation antibiothérapie à 48 heures –Chimioprophylaxie (méningocoques) –vaccins